帕金森病的冲动控制障碍(ICDs，Impulse control disorders)与基于价值和奖励反应（选择冲动）的控制功能异常、皮质激素回路的异常相关。有研究假设反应抑制（动作冲动）的控制功能异常在帕金森病的ICDs中起重要作用，但尚不清楚其潜在的神经机制。我们在41名有ICDs和没有ICDs的帕金森病人中利用高分辨率的EEG进行脑电记录，来追踪在简单视觉运动任务中的关于抑制控制不同神经机制的功率谱和动态信号。这个视觉运动任务中不需要被试的在不同的选项间的选择。为了避免基于奖励的决策信号的混淆，任务中也没有给予被试奖励。行为方面，存在ICDs的帕金森病人比没有ICDs的病人更容易冲动，该结果与楔前叶、内侧额叶皮层（主要在补充运动区）的beta活动的减弱相关。潜在的动力学模式确定了神经系统的功能障碍。主动抑制控制，是一种执行机制，目的是在不确定的环境中对刺激进行预期，从而控制运动反应。帕金森病人中ICDs的主动抑制反应的皮层的改变说明了楔前叶、补充运动区可能在高级执行功能中起到重要的作用，特别是在不同的执行任务中转换的时候。本文发表在BRAIN杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文），思影曾做过关于帕金森疾病脑电研究的文章，欢迎结合浏览：
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本研究用Go/Nogo 范式的变式来探测以往研究以stop-signal范式、经典的Go/Nogo 范式或者持续性表现任务（Continuous Performance Task）所没探测到的不同类型的抑制机制。本文的作者们在2019年利用同样的方法和同样的被试进行了静息态的研究，本研究是其后续研究。本研究最终纳入两组被试：一组为22名患有帕金森病且伴有ICDs的被试（ICD+）被试，另一组为19名患有帕金森病但没有ICDs（ICD-）被试。他们年龄相似，病程相似，左旋多巴等效日剂量(LEDD)、UPDRS- III相近。被试信息以及临床特征详见表1。
被试完成一个由研究者开发的简化版的Go/Nogo任务（图1A）。在这项任务中，包括了不同类型的抑制机制（图1B）。首先可以通过主动抑制机制来实现对行为的抑制。前摄抑制是在预期刺激时执行的门控系统，而当在不确定的环境下，它会抑制运动的开始。在不同block中通过混合不同类型的试次实现这种不确定的环境，有一些试次需要被试的反应（Go），有些试次需要被试抑制反应（Nogo）。在混合条件里，Go试次和Nogo试次出现的概率相等。在控制条件下，只呈现Go条件，不需要进行抑制反应，因为对即将到来的事件的性质没有不确定性（比较1，Go-Go_控制条件）。反应抑制就是由特定的刺激所诱发的，不是由Go刺激所诱发的。这些通过比较NoGo和Go试次的不同可以检测出选择反应机制。
图1 实验设计和原理
（A）在一个GO/Nogo任务中来评估三种不同的抑制控制形式。被试被要求又快又准地对Go刺激进行按键反应或者在Nogo条件下抑制反应。
（B）通过在源水平上进行功率谱分析，得到不同可能形式的反应抑制在大脑中有不同的动态特征。
Contrast1: Go–Go_control 在预期刺激时发生的紧张性脑活动，在出现Go或NoGo信号后发生去同步，这是典型的主动抑制控制
Contrast2: NoGo–Go 由NoGo 刺激(事件相关同步)特异性诱发的频域活动可能表明选择性反应性抑制
Contrast3: (Go + NoGo)–Go_control 不管是任何刺激，当在不确定环境下，由刺激诱发的频域活动为非选择性主动抑制
最后，当在不确定的环境下，但无需抑制反应，反应抑制也可能是由非选择性、自动的任何刺激所诱发的（Go或NoGo）。这种自动化的抑制意在抵消对不确定的刺激的自动化反应或者是需要时间决定采取什么行为或在行为之间做出选择。这种功能是取决于环境的，而且需要一定的执行环境。在这个任务中，在Nogo条件下的错误率为冲动性行为的指标。因为非选择性、基于环境的反应抑制机制在所有刺激之间都起作用，潜伏期长的自主的反应通常是在对Go刺激的初始反应被抑制之后才产生的。因此，在这个任务中反应时是前摄抑制和/或与非选择性反应抑制相关的指标。被试坐在黑暗的房间中，屏幕到眼睛距离为50cm。试次开始时，在屏幕中央呈现注视点，刺激呈现前会有2s-4s的随机延迟。刺激呈现（Go 或 NoGo）50ms。要求被试在一秒内又快又准地用右手食指进行按键反应。反馈刺激是红色则为被试反应错误，是绿色则为被试反应正确。试次之间的间隔时间由被试决定，即被试按键则开始下一个试次。这个任务可以让被试有充分的休息时间。被试的错误率（虚报率和漏报率）最高为20%。一共四个block，两个是混合block，两个为纯block，他们是以平衡抵消的顺序进行呈现的（ABBA或BAAB）。纯block包括35个Go控制试次；混合block由35个Go试次和35个Nogo试次组成，随机呈现。整个的实验流程中，每个被试都进行了70个Go试次和70个Nogo试次。每个被试在开始正式实验前，都进行练习实验。本文使用高密度脑电图，因为它通过功率谱分析提供了强大的功能辨别能力，因为频率特异性活动提供了认知特异性机制的标记。我们最感兴趣的就是将自上而下的主动抑制机制（主要是Alpha震荡）和控制皮层之间的交流（主要是beta震荡）区分开来。不同机制的功率谱的动态变化可能涉及到抑制控制，而这可以用基于群体盲源分离的程序直接在源层面进行评估（图1B）。为了研究ICDs相关的冲动性的皮层神经网络，我们还进行了全脑的功率谱分析，图2为分析大概的流程。
使用128导的BioSemi Active2（BIOSEMI脑电系统介绍）系统收集脑电数据，电极的标准位置记录在BioSemi ABC系统上。使用六个额外电极，其中四个放置在颞部，另外两个在左右眼处采集眼电信息。该系统不采用传统的接地电极，而是用ActiveTwo系统的CMS主动电极和被动电极。所有电极偏移量保持在20毫伏以下,记录数据的采样率为4096Hz。将数据降采样至2048Hz。进行0.5-1 Hz的高通滤波以及46-48 Hz的低通滤波。使用平均参考的方式对数据进行转参考。然后，对数据进行分段，分段范围为：-1500 ms - 1000 ms。接下来采用两种方式进一步去除数据中的伪迹：首先，手动浏览数据，找到并去除数据中存在的垂直眼电、水平眼电、心电等伪迹，接下来使用ICA或者盲源分离BSS方法进一步对数据的伪迹成分进行筛查并去除。第二步为，采用一个自动化的去除伪迹流程。对于每个分段，计算该段的协方差矩阵与平均协方差矩阵之间的Frobenius范数，然后根据该指标去除5％的异常值。Frobenius norm(Frobenius 范数)，简称F-范数，是一种矩阵范数，记为||·||F。矩阵A的Frobenius范数定义为矩阵A各项元素的绝对值平方的总和，即：
这里 A* 表示 A 的共轭转置，σi 是 A 的奇异值，并使用了迹函数。最常见的定义是矩阵各元素平方和的二次方根。matlab里，调用函数是norm(A, ’fro')。
采用盲源分离法（gBSS，Group blind source separation）方法来探测任务相关的源。这种方法简单、容易计算。通过混合和去混合的矩阵的单一估计，gBSS可以直接估计总体中一致的成分和进行更有效的源分离、源定位。该方法潜在的好处就是可以检测出被遮掩住的重要的源。我们采用UWSOBI(Second Order Statics-based gBSS algorithm，一个二阶基于静态的gBSS算法)，这个算法基于滞后协方差的近似联合对角化，因为这个方法在分析对象之间的解剖-功能变异性是有力的，并且可以分离出与群组特异性无关的源。因为这个方法可以根据功率谱的特征来分离不同的成分，所以该方法尤其方便。在每一段（epoch）计算了200个滞后协方差矩阵，其时间是从0/2048s到200/2048s。然后滞后协方差矩阵会在数据集的分段之间进行平均，然后在被试之间进行平均，用UWEDGE算法来将200个滞后协方差矩阵进行联合对角线化，然后可以鉴定出134个独立的成分。通过这种平均的流程，分段之间和被试之间的变异性会被降低，但这不会影响之后对各组的功率谱变化的源的识别。成分会根据解释差异的百分比进行排列，选择那些解释总体方差的41%的所有成分来进行接下来的分析。为了得到抑制控制的所有的源，我们进行了盲源功率谱分解。我们评估了在delta/theta (1.5–7.5 Hz) ,alpha (7.5–13.5 Hz) ,beta1-2 (13.5–19.5 Hz), beta 3 (19.5–30.5 Hz)和低频gamma (30.5–44.5 Hz)频率中总体方差的41%的所有成分在每个试次中的调节效应。功率谱分离是基于六个无限脉冲响应（IIR）带通滤波器。为了在单个试次的水平上得到对感兴趣频段变化的最优的估计，我们设置相对大的带通宽度。通过Hilbert变换，估计在每个源水平和每个频段在单个试次的能量调节效应。首先，在每个试次中我们使用相应的滤波器进行正向和反向滤波。其次，通过Hilbert变换（MATLAB hilbert函数）提取出复杂的信号。第三，通过采用复数的绝对幅值来计算信号的瞬时包络。为避免边缘效应/数字滤波器的瞬态响应，时间窗被设置在刺激前500毫秒至刺激后800毫秒。最后，为了可视化，我们在试次中采用移动平均平滑（窗口长度：400个试次）。我们根据以下原理来确定抑制控制的潜在源：如果刺激前的平均能量[–500; 0 ms]显著大于Go条件下的反应之前的平均能量[RT–100 ms； 0 ms]（Go所诱发的去同步化），则我们认为该源/频带可能在主动抑制中发挥作用，并选择其进行进一步的组分析。如果GO+NOGO条件和Go_控制条件下的刺激后的[0; 300 ms]的平均能量之间存在显著差异，以及如果在刺激之后[0; 300 ms]的平均能量显著大于刺激前[–500; 0 ms]的平均能量，则我们也会认为该源/频段可能在非选择性的反应抑制中发挥作用，并选择其进行进一步的组分析。如果在Nogo条件下的刺激后阶段的平均能量[0;150ms],[150;250 ms]或者[250; 350 ms]显著高于Go条件下的，则我们认为相应的源/频率在选择性反应抑制中发挥作用，并选择其进行进一步的分析。这些检测流程仅仅在ICD-对照组中才会被使用。同时我们也使用了Wilcoxon-MannWhitney和Wilcoxon秩和检验。被试间分析进行去相关(Deconcatenation)，获得被试内的变异性，以进行接下来的分析。组别水平上的一致性的成分被用于这些分析的过滤器。被试个体水平上是通过计算每个频段内相对于每个源/被试的EEG信号（整个功率谱）的平均相对能量来进行标准化。平均相对功率谱密度（PSD）是通过对每个选定的频段进行快速傅里叶变换而得到的，窗口为800个时间点，在1-49Hz范围内有799个重叠。
通过sLoreta软件和一个通过在MNI152模板上使用BEM方法而获得的头模型来进行源定位。分析的位置仅限于灰质皮层，并且划分为6239个体素，空间分辨率为5mm。然后，对于解决逆向问题的sLoreta方法是计算根据估计信噪比为100优化的Tikhonov正则化量。在Nogo条件下的错误率（commissions）被认为是作为帕金森病的冲动性和抑制功能失调障碍的一个行为指标。分别使用Lillefors检验和Fisher检验控制正态性和方差齐性。在被试间分析中，对错误率的平均百分比进行反正弦转换。通过单尾的双样本t检验来检测组之间的效应（ICD+ versus ICD-）。将反应时作为动作抑制的指标。在Go_控制条件下，不需要任何的动作抑制，自动的动作激活通常会使得被试的反应更快。相反，当在不确定条件下需要动作的抑制，则主动和/或非选择性反应动作抑制会使得阻碍快速的自动化反应。在Go刺激被被试识别并且控制抑制机制之后，被试就会开始执行动作。这需要一个比较长的潜伏期。我们还比较了Go和Go_控制条件下的反应时的差异（ΔRT）。ΔRT被认为是非选择性抑制的指标（取决于环境的抑制）。对于每一个被选择的表示出相关的前摄抑制活动的源/频段，我们都会通过ICD+和ICD-两组两个条件（Go+Nogo与Go_控制条件）的方差分析评估该源/频段在刺激前的时间内[–500; 0 ms]的平均相对功率谱密度。采用R语言进行这些分析。P<0.05则为显著。我们没有在反应性非选择性或反应性选择性活动中使用类似的分析方法。为了理解功能障碍的成分在感觉运动系统的作用，我们进行了补充分析来研究大脑活动方向性和时间的延迟。由于在上一步中发现的功能障碍的神经源的功率谱动态的模式与主动抑制的模式相一致，因此我们检测了在运动发生之前产生的去同步化之间关系的方向性。具体来说，我们通过希尔伯特变换来估算的瞬时幅值的互相关，并以此来测量不同源的去同步模式的滞后一致性，并推断功能连接的方向性。这种方法优于依赖于Granger因果关系（评估时间序列之间的关系的标准方法）的其他算法，因为该算法避免了不同源之间信噪比差异的偏差。该方法适用于专注于互相关中任务相关的变化，避免了潜在的由于体积传导效应导致的混淆变量。准确而言，由以下流程来计算相关：首先，每个试次的瞬时振幅时间段分为刺激前基线阶段（刺激前1000ms到100ms），和一个感兴趣的刺激后阶段（-100ms；800ms）。第二，对于每个被试，所有的分段内的数据都会被平均，然后经过Z分数转化来减低信号的非平稳性。然后在个体水平上估计每个成分对之间的200ms的互相关。第三，使用Wilcoxon-Mann-Whitney检测的每个延迟，发现相对于基线中自发互相关，刺激后阶段中互相关的显著增加。滞后相关性的连接中P值<0.05（Bonferroni校正）则视为显著。对于每对感兴趣的源/频带组合，最显著的互相关则被视为是最有可能的连接。如果在两个或多个不同的延迟中得到到同样小的P值，则选择最小的延迟。如果您对脑电及其他心理认知研究数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第二十六届脑电数据处理中级班（重庆，4.9-14)
数据处理业务介绍：
相比于ICD-病人，在ICD+病人中观察到更高的错误率，且有更短的ΔRT。控制分析表明是否经历了动作震颤以及有一个ICD症状或多个ICD症状并不会影响ICD+病人的行为表现（ΔRT）。gBSS结果表明，抑制机制的神经网络包括视觉区域，额区，顶区（图3）。通过匹配统计方法得出的47个独立成分/频段组合的动态变化也与前摄抑制（Go诱发的去同步化）相同。14个独立成分/频段表现出刺激诱发的同步化模式。然而，没有发现NoGo+Go和Go_控制条件之间有显著性差异（非选择性反应抑制），也没有表现出在Nogo和Go试次之间有显著性差异（选择性反应抑制）
图中展示的是不同的独立成分（由gBSS分离并且用sLoreta进行源定位）和不同频率的动态模式（以抑制模型预测）(β = beta; δ = delta; θ = theta)。在黑色方框中展示的是独立成分编号。
在47个表现出主动抑制（前摄抑制）活动的独立成分/频段组合中，有7个表现出组别×条件的交互作用。采用事后检验来分析一组或另一组根据环境对刺激进行调节的能力（即NoGo+Go试次比Go_控制试次的有更高的能量）。只有三个独立成分/频段组合的结果表明在ICD-病人中有一致的模式，而ICD+病人中则没有：集中于楔前叶（beta1-2活动）的独立成分4和独立成分6和在内侧额叶皮层（集中于SMA；beta3活动）的独立成分8。对于这三个独立成分（ICs），ICD+病人在IC4和IC6中则没有表现出条件间的显著性差异，或者相反的模式（IC8）（见图4）。
图4 相对于没有ICDs的帕金森病人，伴有ICDs的帕金森病人的运动抑制的神经机制。相对于没有ICDs的帕金森病人，伴有ICDs的帕金森病人的楔前叶（IC4和6）和SMA（IC8）的beta活动（被试间平均的能量绝对值）异常。相对于控制条件（Go_控制条件），ICDs-病人在需要进行动作抑制时在刺激前都表现出增加的主动抑制控制（Go试次下能量增加）。ICD+没有表现出相同的激活。在ICD+病人中，这种功能障碍与更高的错误率和更短的反应时相关，而ICD-病人中则不然。方向性分析表明顶区的IC6的去同步化的时间比IC4由刺激所诱发的调节时间早8ms，也比额区的IC8早17ms。IC8的去同步化比顶区IC4由刺激所诱发的调节时间早58ms。最值得注意的结果是额叶IC8领先于其他所有额叶的源成分。图5呈现出连通性分析的综合结果。
（A）主动抑制活动中刺激诱发的去同步化（每个IC/频段的经过Z转换的平均波幅都表示出相同的动态变化）。解释ICDs的源以不同颜色标注出来。（B）时间滞后的统计。通过瞬时幅值的互相关来评估功能连接的方向。相对于基线中的自发滞后相关，通过追踪刺激后阶段的滞后相关性的显着增加来估算两个源之间的方向性和滞后。只展示了三个源之间ICD+和ICD-之间存在显著差异的结果。（C）有效性连接的模式。箭头表示指示ICD的三个来源之间的方向性，显著性和滞后。这些在功能性额顶网络中主要源的位置可以通过计算相对于网络中所有其他源的优先顺序和子序列（由灰色三角形表示）的数量来进行估算。总而言之，我们的结果说明，相对于没有ICDs(冲动控制障碍(ICDs，Impulse control disorders))的，伴有ICDs的帕金森病人有着特定的损伤，并且在执行任务之间转换和保持的能力更弱。然后在解释这些结果时也要谨记：1.该结果不能解释为，相对于没有ICDs的病人，伴有ICDs的帕金森病人的直接抑制运动激活的额叶机制的损伤更大。2.现有结果不能说明患者没有其他的额叶功能障碍机制。
