从肠道角度再看新冠肺炎 | 热心肠日报
今天是第1752 期日报。
肠道环境或可减缓新冠肺炎症状
Gastroenterology[IF:17.373]
① 16名新冠肺炎患者中，14人的肠活检组织分析显示小肠上皮细胞中含有新冠病毒；② 与非感染人群相比，新冠肺炎患者肠活检组织中的炎症状况较低，IFNG、CXCL8、CXCL2和IL1B 等炎症关键基因都发生了表达下调，促炎树突状细胞减少；③ 分析了美国和欧洲921名新冠肺炎患者后发现，有肠道症状的患者，其新冠肺炎严重程度和死亡率均较低；④ 肠道症状与新冠肺炎严重程度降低的关联，与患者性别、年龄、并发疾病以及鼻咽部SARS-CoV-2病毒载量无关。
Intestinal host response to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 outcomes in patients with gastrointestinal symptoms
03-04, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.056
【主编评语】肠道症状是新冠肺炎的肺外症状之一。Gastroenterology近期发表了西奈山医学院的一项研究，在患者队列中发现，具有肠道症状患者的肺炎严重程度和死亡率反而较低，肠道活检组织中炎症状态处于抑制状态，提示肠道环境中可能具有抑制新冠肺炎严重程度的机制。该研究从队列和肠道组织角度阐释了肠道症状与新冠肺炎转归的关系，对于进一步研究新冠肺炎相关免疫调控具有重要参考价值。（@周旸）
李兰娟院士团队：COVID-19发病机制和治疗的代谢组角度新认知
Analytica Chimica Acta[IF:5.977]
① 新冠肺炎患者与健康对照、重症与轻症患者、患者与愈后人群的粪便代谢组具有显著组间差异；② 患者粪便中，理应被代谢的蔗糖等物质、食物来源的1,5-脱水葡萄糖醇等物质富集，有害成分草酸盐等发生富集，嘌呤代谢物、低水溶性长链脂肪醇/酸、微生物相关代谢物被消耗；③ 粪便代谢谱的变化与血清代谢物及肠道菌群结构相关；④ 蔗糖、乳酸、核糖酸和D-阿拉伯糖可预测新冠肺炎感染状态和严重性；⑤ 患者出院时，粪便中大部分代谢产物仍未恢复正常。
The faecal metabolome in COVID-19 patients is altered and associated with clinical features and gut microbes
01-31, doi: 10.1016/j.aca.2021.338267
【主编评语】肠道具有新冠病毒入侵的分子基础，但是新冠病毒感染对于消化吸收的影响一直缺乏数据。李兰娟院士团队近期在Analytica Chimica Acta发表研究论文，发现新冠肺炎患者肠道中富集了许多理应被代谢吸收的营养物质，同时伴随着有害物质的富集和部分正常代谢产物的耗竭，而且这种肠道代谢组的变化可持续到患者出院之后，变化的代谢产物可用于预测感染状态和严重程度。本研究对于了解新冠病毒感染的发病机制、诊断预后均具有参考价值。（@周旸）
张驰宇+张志刚等：新冠患者上呼吸道和肠道菌群之间的动态关联
Communications Biology[IF:4.165]
① 纳入35名新冠肺炎患者、19名健康成人、以及10名有其他疾病的非新冠肺炎患者，纵向分析其咽拭子和肛拭子中的菌群结构；② 根据上呼吸道和肠道的菌群构成，新冠肺炎成年患者可分为4种咽型（I–IV）和3种肠型（I–III）；③ 新冠肺炎患者的咽部和肠道菌群多样性低于健康对照组，病程期间菌群动态变化复杂，分别由各自的I型逐渐变为咽部III型和肠道IV型；④ 6/8名轻症新冠肺炎患者的上呼吸道和肠道菌群，从早期失衡向后期多样化状态同步恢复。
Temporal association between human upper respiratory and gut bacterial microbiomes during the course of COVID-19 in adults
02-18, doi: 10.1038/s42003-021-01796-w
【主编评语】新冠病毒可感染的细胞分布于呼吸道和消化道，这两个部位也是共生微生物-宿主互作的热点区域。Communications Biology近期发表上海公共卫生临床中心张驰宇、金侠和云南大学张志刚与研究团队的成果，发现新冠患者的咽部和肠道菌群多样性降低，随着病程发展，两处的共生菌群多样性同步增加。本研究发现的特征菌群和代谢产物，有望用于指示病程发展并指导治疗，也为开发基于菌群干预的新疗法提供了一定的参考。（@周旸）
Lancet子刊：英国胃肠病学会声明，IBD患者应接种新冠疫苗
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]
① IBD患者接种新冠疫苗后的预期风险非常低，强烈建议IBD患者接种新冠疫苗；② 从理论上说，IBD患者正在服用的免疫抑制药物（包括生物药及小分子药物）可能降低疫苗诱导的保护性免疫应答，相比于疫苗的副作用，这一点可能更值得顾虑；③ 与英国卫生和社会保健部及药品和健康产品管理局的指南一致，建议IBD患者接种任意一种已获批的新冠疫苗；④ 不同的免疫抑制剂如何影响疫苗应答、寻找生物标志物以预测疫苗应答等问题是未来的潜在研究方向。
SARS-CoV-2 vaccination for patients with inflammatory bowel disease: a British Society of Gastroenterology Inflammatory Bowel Disease section and IBD Clinical Research Group position statement
01-25, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00024-8
【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的来自英国胃肠病学会IBD分部与IBD临床研究小组的声明：新冠疫苗对于IBD患者是安全的，IBD患者应接种新冠疫苗，但对于正在服用免疫抑制剂的患者，疫苗诱导的保护性免疫应答可能降低。（@szx）
肠道类器官揭示轮状病毒附着与复制机制
PLoS Pathogens[IF:6.218]
① 利用由猪隐窝细胞衍生的肠类器官（PIE），发现人轮状病毒Wa G1P, 猪轮状病毒OSU G5P和G9P对于细胞表面聚糖具有结合偏好性；② 减毒Wa G1P,和Gottfried G4毒株在PIE中复制差，而G9P和OSU G5P减毒菌株复制不受影响，所有减毒株的复制受组织血型抗原HBGA表型的影响较小；③ HBGA表型对G1P Wa复制至关重要，但仅作为G9P和OSU G5P的感染辅助因子；④ G9P和OSU G5P复制依赖细胞表面唾液酸（SAs），SAs受抑制显著增强G9P复制、抑制OSU G5P复制。
Infection of porcine small intestinal enteroids with human and pig rotavirus A strains reveals contrasting roles for histo-blood group antigens and terminal sialic acids
01-29, doi: 10.1371/journal.ppat.1009237
【主编评语】细胞表面聚糖，包括组织血型抗原（HBGA）和唾液酸（SAs），是轮状病毒等许多病原体的受体/附着因子。PLoS Pathogens近期发表研究，利用猪隐窝细胞衍生的肠类器官，研究轮状病毒对于细胞表面聚糖的偏好性，发现不同毒株复制受HBGA和SAs型别影响具有差异性。该为研究轮状病毒的致病机制提供了优化的研究平台，为进一步阐释病毒识别、粘附和复制机制提供了理论和技术基础。（@周旸）
解析具核梭杆菌的肠道促炎机制
mBio[IF:6.784]
① 用含有外膜囊泡(OMVs)的具核梭杆菌培养基刺激后，结肠上皮细胞分泌促炎细胞因子IL-8和TNF；② TLR4可抑制被OMVs刺激产生的IL-8和TNF，与下游效应因子p-ERK、p-CREB和NF-κB有关；③ 具核梭杆菌的大分子刺激人结肠类器官，增加TNF分泌，活化p-ERK、p-CREB和NF-κB；④ 含有人菌群的小鼠接受抗生素预处理和单次灌喂具核梭杆菌后，肠道炎症明显，炎症因子在用药3和5天显著上调；⑤ 未被抗生素破坏的小鼠肠道菌群可以抑制具核梭杆菌的促炎作用。
Fusobacterium nucleatum Secretes Outer Membrane Vesicles and Promotes Intestinal Inflammation
03-02, doi: 10.1128/mBio.02706-20
【主编评语】梭杆菌属（Fusobacterium）在消化道疾病患者的肠道中有富集，很可能和肠道炎症相关。mBio近期发表的研究发现，具核梭杆菌的大分子物质（大于50-kDa）对于人的肠道上皮具有促炎作用，外膜囊泡可促进上皮细胞分泌促炎细胞因子IL-8和TNF。进一步的动物实验也验证了具核梭杆菌在肠道菌群定植抗性被破坏后的肠道促炎作用，从分子水平解释了具核梭杆菌的细菌-宿主互作机制，值得借鉴。（@周旸）
注意！非营养甜味剂或可促进抗生素抗性基因传播
ISME Journal[IF:9.18]
① 四种非营养性甜味剂(糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和醋磺内酯钾)促进质粒介导的结合转移，使受体细菌具有抗生素耐药性；② 时差显微镜实时揭示了非营养甜味剂在单细胞水平上促进质粒介导的结合转移；③ 非营养甜味剂诱导ROS过度产生，增加ROS解毒，并相应地刺激菌株中SOS反应，最终促进细菌种内和种间的结合转移；④ 在甜味剂处理下，供体或亲本细菌的细胞膜通透性上升，转移和复制相关基因mRNA表达水平升高，促进了质粒在菌株之间的共轭转移。
Nonnutritive sweeteners can promote the dissemination of antibiotic resistance through conjugative gene transfer
02-15, doi: 10.1038/s41396-021-00909-x
【主编评语】抗生素耐药性对机体健康有负面影响。质粒介导的基因转移是抗生素耐药性传播的主要途径。来自昆士兰大学的华人团队最近研究发现，非营养甜味剂（糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜和醋磺内酯钾）可以通过促进质粒介导的基因结合转移，增加细菌抗生素耐药性。文章就此提示谨慎使用非营养甜味剂。（@兵兵）
国内团队：三氯蔗糖恶化小鼠的结肠炎相关结直肠癌
Frontiers in Oncology[IF:4.848]
① 三氯蔗糖恶化AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌，降低体重及结肠长度，增加结直肠肿瘤的数量/大小、结肠炎病理评分、脾脏重量及死亡率；② 三氯蔗糖促进AOM/DSS诱导的消化蛋白酶活性变化，进一步增加胰蛋白酶及糜蛋白酶活性，并降低β-葡萄糖醛酸酶的活性；③ 三氯蔗糖恶化AOM/DSS诱导的肠道屏障功能损伤，并改变肠道菌群组成；④ 三氯蔗糖增加结肠的炎症因子（TNF-α、IL-1β）及TLR4/MyD88表达，降低IL-10表达，并上调STAT3-VEGF信号。
Sucralose Promotes Colitis-Associated Colorectal Cancer Risk in a Murine Model Along With Changes in Microbiota
2020-06-03, doi: 10.3389/fonc.2020.00710
【主编评语】三氯蔗糖是一种无热量的人工甜味剂，被用于多种食品及饮料中。哈尔滨医科大学附属二院的姜明山团队及哈尔滨医科大学的王秀宏团队在Frontiers in Oncology上发表的一项最新研究，在AOM/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，三氯蔗糖可促进肿瘤发生，并导致肠道菌群失调，破坏肠道屏障功能，降低消化蛋白酶活性，恶化结肠炎症。（@szx）
每日摄入高剂量人工甜味剂不影响健康人的肠道菌群
Nutrients[IF:4.546]
① 将18-45岁、BMI为20-25的17名健康志愿者随机分为两组，分别先后接受两次为期14天的非营养性人工甜味剂（阿斯巴甜或三氯蔗糖）干预，两次干预之间间隔4周；② 阿斯巴甜及三氯蔗糖的摄入量分别为每日允许摄入量的14%及20%；③ 两种人工甜味剂处理前后，粪便菌群中丰度最高的细菌分类群（科和属水平）的中位相对比例均无差异，菌群群落结构及粪便短链脂肪酸水平也无显著差异。
The Effects of Non-Nutritive Artificial Sweeteners, Aspartame and Sucralose, on the Gut Microbiome in Healthy Adults: Secondary Outcomes of a Randomized Double-Blinded Crossover Clinical Trial
2020-11-06, doi: 10.3390/nu12113408
【主编评语】来自Nutrients上发表的一项随机双盲交叉临床试验结果，17名健康志愿者每日摄入高剂量的非营养性人工甜味剂（阿斯巴甜或三氯蔗糖，分别持续2周），对肠道菌群组成及短链脂肪酸产生均无显著影响。（@szx）
感谢本期日报的创作者：周旸，Johnson，菌菌君，szx，Unbroken，吴芹，Sophia，临床营养陈彬林