任何疗法都不是十全十美的，聊聊肺癌免疫治疗相关的肝脏毒性

最近接诊一个肺癌病人，在前期使用化疗，疾病再次进展后使用PD-1单抗进行治疗1次。最近一次门诊复查生化，该患者出现ALT/AST（谷丙转氨酶/谷草转氨酶）明显升高，超过正常值10倍（825/678 IU/L）。病人为多发淋巴结转移，没有肝脏转移，为何会出现肝功能的显著异常呢？该患者到其他医院接受了肝脏活检，结合临床和病理结果，提示为免疫相关性肝损伤。

免疫治疗药物并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，通过阻断免疫抑制信号，来激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。在此过程中也有可能调动不针对癌细胞的免疫反应而攻击正常细胞，就会对正常的组织、器官产生影响，引发免疫相关性炎症。免疫相关性肝损伤的发生原理就是如此，由于“敌我不分”，免疫细胞把部分正常肝细胞也消灭了。

免疫治疗相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，伴或者不伴有胆红素的升高。很多病人并没有特别的临床表现，少数人有低热、疲劳、食欲不振等非特异性的症状，胆红素升高的时候可出现皮肤巩膜的黄染以及浓茶样的尿等。

免疫治疗肝脏毒性可发生于首次使用后的任意时间，一般出现在首次用药后的8-12周。免疫联合用药比单药发生率要高，CTLA-4抑制剂比PD1/PD-L1抑制剂发生率高。PD1/PDL1用药后肝毒性发生率为5%。

由于治疗方式不同，在确定免疫性肝损伤之前，必须排除病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝转移、自身免疫性肝炎以及其他药物引起的肝损伤。免疫检查点抑制剂相关的肝脏损伤，总体来说，预后相对较好，很少发生肝衰竭和死亡，大多数患者会在1-3个月恢复到基线的肝功能状态。对于2级肝脏毒性（转氨酶为正常值3-5倍，总胆红素为1.5-3倍）的患者，经治疗肝功能好转后，可以再次使用免疫治疗，大多数情况下不会再发生肝脏毒性。但3级以上肝损伤的患者，建议永久停用免疫治疗药物。

关于免疫治疗相关肝毒性的治疗

对于2级的肝脏毒性，除了暂停免疫治疗之外，通常选择使用糖皮质激素泼尼松口服，待肝功能好转后缓慢减量，一般总疗程至少要四4周。而3级以上肝毒性，则静脉使用甲基泼尼松龙，转氨酶降到正常值3-5倍之后可以等效改换成口服的泼尼松，并继续缓慢减量，总疗程也要至少4周。

值得一提的是，我国属于乙肝高发国家，乙肝病毒携带者更多。这类肺癌病人并非都不能使用免疫治疗。对于HBV定量阳性者，必须低于2000IU/ml后才能开始免疫治疗。即便HBV定量不高，如果表面抗原阳性和（或）核心抗原阳性，推荐在首次免疫治疗前开始抗病毒治疗，并定期监测病毒量。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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