阿尔茨海默病全球大会开幕，都有哪些最新进展？

▎药明康德内容团队编辑

7月26日，阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer’s Association International Conference, AAIC-2021）隆重开幕。AAIC是世界上专注于失智症科学研究的最大型且最具影响力的国际会议之一。今年的AAIC同时在线上和美国丹佛（Denver）实地举行。阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，已经成为危害老年人健康的重要威胁和人类社会的重要经济负担。减轻AD的危害不仅需要有效的创新治疗方法，还需要可靠的早期诊断工具和惠及广泛人群的预防措施。今日，药明康德内容团队将与读者分享AAIC 2021上的最新动态。

图片来源：阿尔茨海默病协会官网

改善空气质量显著降低痴呆症风险

以前的多项研究已经显示，长期暴露于空气污染中与大脑淀粉样蛋白的沉积相关。然而并没有研究确认，消除空气污染能否降低痴呆症和AD的风险。

在AAIC 2021上，在美国和法国进行的研究首次揭示了降低空气污染与痴呆症风险降低之间的关系。美国南加州大学团队的研究显示，在2008-2018年，生活在PM2.5（一种细微颗粒污染指标）水平比美国环保局（EPA）制定的标准低10%以上的地区的老年女性，痴呆症风险降低14%。而生活在二氧化氮（NO2，一种与交通相关的污染物）水平比标准低10%以上的地区的老年女性，痴呆症风险降低26%！

研究显示，这些效益与参与者的年龄、教育水平、以及她们是否患有心血管疾病无关。

而在法国进行的研究获得了类似的结果，研究显示，将PM2.5指标降低1微克/立方米空气体积，与痴呆症风险降低15%，以及AD风险降低17%相关。

“很久以来，我们知道空气污染对我们的大脑和整体健康有害。”阿尔茨海默病协会的Claire Sexton博士说，“令人兴奋的是我们现在看到数据表明改善空气质量有望降低痴呆症的风险。这些数据显示了降低空气污染的重要性。”

2b期疗法显著降低AD相关蛋白水平

今日，Cassava Sciences公司宣布，在AD患者中进行的2b期临床试验中，该公司的在研疗法simufilam显著降低血浆中的构象出现变化的细丝蛋白A（filamin A，FLNA）水平和p-tau181水平。

FLNA是在大脑中高度表达的一种支架蛋白。在AD患者大脑中，FLNA的构象发生改变，这让β淀粉样蛋白片段（Aβ42）能够通过与受体结合，引发过度磷酸化的tau蛋白的产生，以及炎性细胞因子的释放。

Simufilam是一款口服小分子化合物，它的靶点不是淀粉样蛋白，而是通过与FLNA结合，恢复它的正常构象和功能，阻止Aβ42的信号传导，因此具有通过靶向一个靶点，同时减少神经变性和神经炎症的潜力。

▲Simufilam作用机制（图片来源：Cassava Sciences公司官网）

在这项2b期临床试验中，使用名为SavaDx的血液检测手段，试验结果显示与安慰剂相比，剂量为100 mg和50 mg的simufilam分别将血浆中构象改变的FLNA的水平降低48%（p=0.003）和44%（p=0.02）。而且，100 mg和50 mg的simufilam分别将血浆中的p-tau181水平降低17%（p=0.01）和15%（p=0.02）。血浆中的p-tau181是AD患者中水平升高的一种生物标志物。

▲Simufilam降低血浆中构象改变的FLNA的水平（左图）和p-tau181水平（右图）（图片来源：Cassava Sciences公司官网）

“我们认为细丝蛋白A的构象变化是AD的主要原因之一。” Cassava Sciences公司总裁兼首席执行官Remi Barbier先生说，“我们认为这些数据提供了明确的证据，表明simufilam能够与靶点结合并且产生治疗效果。”

新一代抗体激发AD大脑淀粉样蛋白沉积的清除

Prothena公司在AAIC大会上公布了其新一代抗Aβ抗体PRX012的早期临床前实验结果。

淀粉样蛋白沉积和tau蛋白导致的神经原纤维缠结是AD大脑的两个标志性特征，也是疗法开发的重要靶点。

PRX012是一款皮下注射的新一代高效抗Aβ抗体。临床前实验结果显示，PRX012能够在大脑组织中激发小胶质细胞介导的淀粉样蛋白沉积的清除。Prothena计划在明年第一季度递交PRX012的IND申请。

▲PRX012在体外实验中显著降低AD患者大脑组织中的淀粉样蛋白水平（图片来源：Prothena公司官网）

此外，Prothena公司的Aβ-tau双重疫苗是由Aβ和tau蛋白的部分片段合成的重组蛋白疫苗。它的作用在于激发人体对Aβ和tau蛋白的抗体免疫反应，从而抑制Aβ沉积和由tau蛋白形成的神经原纤维缠结的产生。

临床前实验显示，Aβ-tau双重疫苗能够在动物模型中激发针对Aβ和tau蛋白的抗体。这些抗体具有促进对Aβ沉积的吞噬作用，以及阻断神经元吸收tau蛋白的能力。

本周，渤健（Biogen），卫材（Eisai）等多家生物医药公司也将在AAIC 2021上公布在研疗法的最新结果。药明康德内容团队将继续对这一大会的最新动态进行报道，敬请关注。

参考资料：

[1] IMPROVING AIR QUALITY REDUCES DEMENTIA RISK, MULTIPLE STUDIES SUGGEST. Retrieved July 26, 2021, from https://alz.org/aaic/downloads2021/Air_Pollution_and_Dementia_Risk.pdf.

[2] Prothena Presents New Data from Robust Alzheimer’s Portfolio at the Alzheimer’s Association International Conference 2021. Retrieved July 26, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/26/2268652/24041/en/Prothena-Presents-New-Data-from-Robust-Alzheimer-s-Portfolio-at-the-Alzheimer-s-Association-International-Conference-2021.html

[3] PRX012 Induces Microglia-Mediated Clearance of Pyroglutamate-Modified and -Unmodified Aß in Alzheimer’s Disease Brain Tissue. Retrieved July 26, 2021, from https://ir.prothena.com/static-files/e88dfd87-47ee-4191-8f7a-0b89ebcb72df

[4] Development of a Dual Aβ-Tau Vaccine for the Prevention of Alzheimer Disease. Retrieved July 26, 2021, from https://ir.prothena.com/static-files/0fccd818-4fd4-4070-9d99-5f469e959d15

[5] Cassava Sciences Announces Positive Data with SavaDx from a Randomized Controlled Phase 2b Study of Simufilam. Retrieved July 26, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/26/2268594/8339/en/Cassava-Sciences-Announces-Positive-Data-with-SavaDx-from-a-Randomized-Controlled-Phase-2b-Study-of-Simufilam.html

[6] SavaDx, a Novel Plasma Biomarker to Detect Alzheimer’s Disease, Confirms Mechanism of Action of Simufilam. Retrieved July 26, 2021, from https://www.cassavasciences.com/static-files/0854aec6-59b3-4e2b-ac20-c32b7c307b08

[7] Cassava Sciences Corporate Presentation. Retrieved July 26, 2021, from https://www.cassavasciences.com/static-files/a518d6f8-be82-4a23-b676-e8b5a75cf9e6

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。