Name Rxn |Biginelli反应
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定义
一种由β-二羰基化合物(如β-酮酯)与醛和尿素(或硫脲)在催化量酸的作用下，一锅法三组分缩合成二氢嘧啶衍生物，通常产率为20-50%。
该反应除了常被称为Biginelli反应，还叫Biginelli缩合，Biginelli环缩合，Biginelli多组分缩合，Biginelli合成，和Biginelli二氢嘧啶合成等
此外，二氢嘧啶本身被称为Biginelli化合物
通式
溯源与发展
1893年，P. Biginelli首次在回流乙醇中催化HCl存在下，由芳香族醛、尿素和乙酰乙酸乙酯进行一锅三组分缩合反应，合成了功能化3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPMs)。
这种反应被忽视了很长一段时间，但最近引起了广泛的关注。这是因为二氢嘧啶衍生物显示出重要的生物活性，该反应本身同时涉及三个组分，这是一个多组分反应(MCR)的完美例子，用于组合合成。由于其多功能性和重要性，Biginelli反应已被广泛改进以获得高收率的产物。
Biginelli反应有几种变体:
1)最重要的变体称为阿特瓦尔修饰，在中性条件下，烯酮与受保护的尿素或硫脲衍生物反应，首先得到1,4-二氢嘧啶，与酸脱保护后转化为相应的DHPM;
2)在Shutalev修饰中，α-tosyl取代脲和硫脲与1,3-二羰基化合物烯醇酯反应生成六氢嘧啶，易转化为DHPMs;
3)固相合成王树脂脲衍生物或聚乙二醇乙酰乙酸可获得高收率、高纯度的DHPMs;
4)利用氟脲衍生物开发了一种氟相变体;
5)微波辅助和无溶剂条件也得到了成功实施。
作者简介
Biginelli (1860-1937) 生于意大利 Palazzolo Vercellese ，他求学于都灵大学，师从于意大利著名的化学家和化学历史学家 Icilio Guareschi。
1891 年，Biginelli在佛罗伦萨大学的化学实验室工作，两年后他开发了现在被称之为 "Biginelli 唔昵合成"的方法。
1897 年，他以编外讲师的身份移居罗马。从1901 起，Biginelli作为 Bartolomeo Gosio (含肺气体的发现者)的助手在罗马国家药物所化学实验室工作。
1925-1928 年，他担任意大利国家药物所化学实验室主任。
Biginelli 第一个著名的科研工作是他与导师 Icilio Guareschi 合作完成的氯代或溴代萘合成及其性质的研究。在佛罗伦萨大学工作期间， Biginelli 发现了一个三组分成环反应:将乙酰乙酸乙酯(1) 、苯甲醛 (2) 和尿素 (3) 混合物的乙醇溶液在盐酸催化下回流，"一锅法"得到一类含氮杂环化合物 4-苯基 -3,4-二氢嘧啶 -2(1 H)-酮。这一反应现在被人们称为 "Biginelli 反应"，也常被称为 "Biginelli 嘧啶酮合成"。
一般特征
1)通常在含少量催化剂的醇类溶剂中进行;
2)几种Lewis酸和Brönsted酸催化该过程:HCl、H2SO4、TsOH、TMSI、LiBr、InBr3、BF3·OEt2、FeCl3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3、VCl3和PPE;
3)这三种成分的结构可以有很大的不同;
4)使用脂肪族、芳香族或杂芳香族醛，但脂肪族或阻碍芳香族醛(邻取代)的产率适中;
5)多种β-酮酯，包括具有R2手性中心的β-酮酯和叔乙酰乙酰胺已被利用;
6)单取代脲和硫脲只生成N-1取代二氢嘧啶，不生成N-3烷基化产物;
7) N、N ' -二取代脲在标准Biginelli反应条件下不发生反应;
8)目前最容易通过拆分制备对映体纯的Biginelli化合物，真正的分子间不对称合成尚未见报道
机理
Biginelli反应机理的第一步是在酸催化下，尿素与醛缩合生成氨基，然后脱水生成n -酰亚胺离子中间体。
随后，烯醇形式的β-酮酯攻击n -酰亚胺离子生成一个开链脲，它容易环化为六氢嘧啶衍生物。
实例
1) DOI: 10.1021/acscombsci.8b00120
2) DOI: 10.1021/acs.joc.5b00407
3) DOI: 10.1021/jacs.6b04425
4) DOI: 10.1021/ja065267y
5) DOI: 10.1021/acs.joc.0c02423
6) DOI: 10.1021/jacs.8b01576
7) DOI: 10.1021/ja056092f
8) DOI: 10.1021/ed400390k
9)
评述
Biginelli反应发现至今已过去一个多世纪，由于其可以进行多组分之间的高效缩合，制备具有潜在生理活性的化合物，对于有机合成、药物化学具有重要的应用价值。因此，至今仍然是一个应用非常广泛的命名反应
并且，该反应还被拓展到材料化学领域，相信今后还有更大的应用范围
1. a)László Kürti, Barbara Czakó. StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis. b)Jie Jack Li. Name Reactions: A Collection ofDetailed Mechanisms and Synthetic Applications. c) 黄培强.有机人名反应、试剂与规则. d) 胡跃飞, 林国强. 现代有机反应
2. https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/ugi-reaction.shtm
3. a) https://pubs.acs.org/ b) https://onlinelibrary.wiley.com/
c) https://www.sciencedirect.com/ d) https://www.rsc.org/
e) https://www.thieme-connect.com/ f) http://www.sciencemag.org/
g) https://www.nature.com/natcatal/