复旦大学李继喜团队在阐释NF-kB信号领域中取得重要进展

复旦大学生命科学学院李继喜实验室在天然免疫NF-kB信号通路研究方面取得重要进展，10月17日，合作研究论文以《肽聚糖感知受体引起IMD高聚成功能性淀粉样蛋白来启动果蝇NF-kB信号通路》(Peptidoglycan-Sensing Receptors Trigger the Formation of Functional Amyloids of 
the Adaptor Protein Imd to Initiate Drosophila NF-kB Signaling)发表在《免疫学》
（Immunity）。

昆虫和鱼类的天然免疫应答依赖于Toll和IMD两类通路来激活NF-kB信号转导，从而应对细菌细胞壁肽聚糖（PGN）的刺激。Toll通路主要介导真菌和多数革兰氏阳性菌的免疫刺激，相关研究已经获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。革兰氏阴性菌以及芽孢杆菌通常激活IMD通路。与哺乳动物
TNF受体（TNFR）信号通路相对应，果蝇IMD蛋白的上游模式识别受体为PGRP-LC 和PGRP-LE，下游信号分子包括dFADD、Dredd（caspase homolog）、dTAK1、dIKK 复合物和NF-kB 前体Relish。NF-kB 转录因子Relish激活后进入细胞核，表达一系列抗菌肽。李继喜团队前期发现哺乳动物TNF引起细胞程序性坏死过程中RIP1/RIP3复合物形成功能性淀粉样纤维，通过信号放大平台，引起细胞坏死（Li et al 2012，Cell）。多数淀粉样纤维与神经退行性疾病，如阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）相关，而新发现的功能性淀粉样蛋白则多与天然免疫应答相关。

IMD信号转导通过功能性淀粉样蛋白来发挥作用。

李继喜课题组与美国麻省大学医学院、哈佛大学医学院团队合作通过X-ray粉末衍射，负染电子显微镜和染色结合实验等方法发现，PGRP-LC和PGRP-LE的RHIM结构域在体内、体外均形成淀粉样纤维；这些蛋白纤维的结构性质与神经退行性疾病相关蛋白（如Abeta）是一致的。PGRP-LC和PGRP-LE通过RHIM相互作用引起IMD高聚；但当加入淀粉样蛋白特异结合试剂ThT时，IMD信号转导和淀粉样蛋白的形成均受到抑制。研究进一步发现NF-kB激活表达的PIRK蛋白抑制IMD高聚成纤维，因此PIRK可作为动物体内介导RHIM结构域淀粉样蛋白形成的内源性抑制分子。本文的结果及前述研究表明，在天然免疫应答中，淀粉样蛋白纤维的形成可能是信号转导的一种常见调节机制，最终可介导不同的细胞命运（细胞死亡、NF-kB转录激活）；同时该研究构建了免疫应答与神经退行性疾病之间的联系，将有助于我们进一步理解神经退行性疾病的发生机制。

硕士生申彦芳和博士后黄静参与部分研究工作，李继喜教授与麻省大学Neal Silverman教授、哈佛大学医学院Hao Wu教授为本文的共同通讯作者。李继喜课题组主要从事病原体-宿主天然免疫应答相关蛋白质复合物的结构基础与分子机制研究；前不久刚在美国科学院院刊上发表细菌感染引起炎性坏死的重要进展（Kuang et al 2017， PNAS）。本研究项目得到了科技部、国家自然科学基金委和上海市教委的资助。