心力衰竭（以下简称心衰）是各种心血管事件的最终结果和各种心脏异常的累积效应，最终导致心脏泵血功能下降。心血管患者一旦出现心衰的临床表现，提示预后差。因此，心衰管理是心内科的“心病”[1]。
心衰患者有两种分型方式，根据是否存在肺淤血或体循环淤血将其分为“干”、“湿”两种类型，根据患者外周组织低灌注情况可分为“冷”、“暖”两种类型[2，3]（表1）。
ESC-EORP-HFA心衰长期注册研究显示，近90%的心衰患者表现为“湿”[12]（图1）,也就是体液潴留[3]。这种分类可能有助于指导早期治疗并改善患者预后[2]。
急性心衰是年龄＞65岁患者住院的主要原因，90%急性失代偿心衰患者因体液潴留导致临床症状而住院[4]。因此，容量管理是心衰治疗中的关键环节之一，它对于迅速缓解急性心衰症状、避免慢性心衰恶化非常重要。利尿剂是“去湿”，解除心力衰竭体液潴留、迅速缓解患者症状的首要选择。当使用利尿剂数天到数周后，患者症状缓解，逐渐由“湿”转为“干”，即体液潴留症状和体征消失，可停用利尿剂[3]。中国指南[2，5]建议以最小剂量长期维持，但是需要密切监测患者症状、尿量、肾功能和电解质。患者可以根据充血症状和每日尿量，自行调整利尿剂剂量[3]，因此，有些患者在症状缓解后，常因为担心发生电解质紊乱和需要频繁去医院行化验检查而停用。之后在感染、劳累、应激反应或心肌缺血等诱因下再次发作心衰，如此循环，心衰的反复发作，心功能逐渐恶化[6]（图2）。
利尿剂是心衰标准治疗中的重要部分，恰当使用利尿剂是其他心衰治疗药物取得成功的关键和基础[1]。但是利尿剂抵抗、利尿效果不佳、电解质紊乱、神经内分泌系统激活以及与利尿剂相关的致残或死亡等不良反应，是临床的难点[4]。而且心衰患者常伴有多种其他慢性疾病，如糖尿病、慢性肾功能不全、高尿酸血症、痛风等，对传统利尿剂的使用带来了困难。那么，对于容量管理，也就是“去湿”有没有其他药物可以选择呢？
以达格列净、恩格列净为代表的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，在心衰领域表现出了积极的治疗效果，可以显著降低成人射血分数降低的心衰（HFrEF）患者心血管死亡和因心力衰竭住院的风险，成为一员“新兵”。一项安慰剂对照研究显示[17]，在2型糖尿病（T2DM）患者中，使用SGLT2抑制剂1周后，24小时尿量较安慰剂增加161.0 （95% CI，−397.6，719.6）mL，血浆容量较安慰剂显著下降（−5.4%vs. 4.3%；p=0.02），至12周仍能观察到体重和血压的下降。此外，还有一项研究评估了恩格列净联合袢利尿剂的利尿和利钠作用，结果显示[13]，与安慰剂组相比，在第3天和6周时，恩格列净组均可明显增加24小时尿量（平均差分别是535mL和545mL）。与安慰剂组相比，恩格列净组不引起钠排泄分数的显著增加，而在第6周时，恩格列净组患者的无电解水的清除较安慰剂组明显增多（312mL）。这一结果表明，恩格列净与袢利尿剂联合应用时，可在不增加尿钠的情况下，明显增加24小时尿量，二者协同改善血容量。SGLT2抑制剂在心衰（HFrEF）治疗中的“去湿”机制和特点既然SGLT2抑制剂显示出了有别于传统利尿剂的“去湿”效果，那么它们是如何“去湿”的呢？1. SGLT2抑制剂通过抑制葡萄糖在肾小管的重吸收，增加尿液中的葡萄糖含量，提高尿液中的晶体渗透压水平，发挥渗透性利尿作用 [7，8，14，18-20]（图4）。
2. SGLT2抑制剂所引发的渗透性利尿，主要减少组织间液容量（图5）[8]，较利尿剂对血容量的影响较小，避免血容量过低导致反射性神经体液异常激活，同时不引起血清电解质紊乱[7，8]。
图5 SGLT2抑制剂差异化调节血管内与间质液体容量3. 促进近曲小管轻度尿钠排泄，减少钠含量。此外，管球反馈机制也促进了尿钠排泄，具有长期肾脏保护作用（图6，a：肾小球内压力和超滤增加；b：SGLT2抑制剂通过管球反馈机制，收缩入球小动脉，降低肾小球高内压）。
4. SGLT2抑制剂还可显著降低皮肤的Na+含量。而研究显示增加的（皮肤）组织Na+含量与左心室肥大有关。SGLT2抑制剂诱导的Na+耗竭可能改善左心室重塑和射血分数。5. SGLT2抑制剂可以增加尿酸排泄，并减缓肾功能恶化[7，8]，减少尿酸异常增高和肾功能恶化对心血管疾病的不良影响[11，21]。由此可见，SGLT2抑制剂有着独特的“去湿”机制和特点（表2）[7，8，22]。
SGLT2抑制剂还具有多种心血管保护机制[6，7，8，11]，带来了多项心血管获益（图7）[8]。
图7 SGLT2抑制剂通过多重机制实现心衰（HFrEF）管理获益DAPA-HF研究的重磅结果验证了达格列净在心衰（HFrEF）管理中的重要作用[9]。在标准治疗[包含血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）]基础上加用达格列净，与安慰剂相比，可将心血管死亡或心衰恶化事件（包括心衰住院）复合终点结局的风险降低26％[9]（图8）。而且起效迅速，达格列净治疗28天即可降低心血管死亡或心衰恶化风险49%[10]。此外，EMPEROR-Reduced研究[26]共纳入3730例纽约心脏病协会（NYHA）心功能II~IV级、左心室射血分数≤40%的慢性心衰患者，其中49.8%合并糖尿病。研究结果显示，恩格列净治疗组（1863例）与安慰剂治疗组（1867例）患者主要终点事件发生率分别为19.4%与24.7%（HR：0.75；95%CI 0.65-0.86；P＜0.001），也就是说，恩格列净减少心血管死亡或心衰住院的复发风险25%[23]。
图8 DAPA-HF研究中，心血管死亡或心衰恶化事件的累积发生率此外，SGLT2抑制剂长期应用相对安全，不会引起传统利尿剂常见的电解质紊乱、神经体液系统激活、葡萄糖和血脂代谢紊乱、血尿酸升高等不良反应。像大家比较关注的不良事件，如血容量不足、肾脏不良事件、骨折、截肢和严重低血糖等，达格列净组的发生率与安慰剂组相比没有统计学差异[9]。DECLARE-TIMI 58、EMPA-REG OUTCOME和DAPA-HF等研究结果也经证实了SGLT2抑制剂长期应用的良好安全性[9，24，25]。继DAPA-HF之后，SGLT2抑制剂仍在不断探索。SGLT2抑制剂在心衰领域的多项研究都取得了阶段性进展，星星之火，可以燎原，可以想见，在不远的将来，SGLT2抑制剂将会交出更多优秀答卷。参考文献：
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