最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(五)：射程修正与运动管理、正在开展的临床试验
肺癌是全球范围内男性发病率和死亡率最高的癌症，分别位居女性发病率和死亡率的第三位和第二位。在美国，肺癌是男性和女性患者癌症死亡的首要原因。肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，近80％的患者为NSCLC患者。约15~20％的NSCLC病例可手术切除，约75％的患者在确诊时已为局部晚期或出现转移。对于局部晚期和部分不能耐受手术的早期肺癌患者，目前的标准治疗方案是放疗+/-化疗。其他胸部肿瘤患者，如胸腺瘤和间皮瘤也会常规接受放疗。
胸部放疗的主要挑战是毒性反应。为避免引起治疗相关的高发病率和死亡率，胸部放疗需要限制对心脏、肺、食管、脊髓等正常结构的照射剂量，以免影响患者的总生存率和生活质量。近期光子放疗技术的进步可以将消融剂量(ablative dose)输送至体积较小的周围型肺癌，I期NSCLC患者的生存率与手术切除相当。但由于正常组织照射剂量的限制，对于体积较大的中央型肺癌以及局部晚期肺癌患者，很难开展剂量递增治疗。
质子治疗不同于光子放疗，具有独特的物理特性，质子束的最大剂量聚集在布拉格峰，并能够定位在肿瘤靶区。质子治疗可以显著降低对危及器官(organs at risk, OAR)和健康组织的照射剂量，潜在减少放疗诱导的毒性反应，对肺功能差、患有心血管疾病、需要再程放疗的复发性肺癌患者以及其他易发生严重毒性反应的高危人群尤其有益。对于局部晚期肺癌患者，质子治疗可在较少分割次数内输送更高生物学效应的剂量，提高局部控制率，缩短治疗时间，获得更高的成本效益。质子治疗应用于肺癌治疗已有数十年，大量证据证实了质子治疗在肺癌放疗中的疗效。利用笔形束扫描(pencil beam scanning, PBS)并配备运动管理和计划优化等最新输送技术，质子调强治疗(intensity modulated proton therapy, IMPT)具有比光子放疗更优的适形性并可更好地保护正常组织。
日前，IBA发布了题为《胸部肿瘤的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的胸部肿瘤质子治疗白皮书，总结了质子治疗胸部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势与临床应用，分析了目前正在开展的胸部肿瘤质子治疗临床试验，并分享了西雅图质子治疗中心的专家观点。前四期与大家分享了质子治疗胸部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势及临床应用，详情请见《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(一)：患者选择标准与临床获益》、《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(二)：剂量学优势与早期NSCLC的质子治疗》、《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(三)：局部晚期NSCLC的质子治疗》、《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(四)：小细胞肺癌、胸腺瘤与间皮瘤的质子治疗》，本期将带来质子治疗胸部肿瘤的射程修正(range modification)与运动管理以及正在开展的临床试验。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
2008年，MD安德森癌症中心的研究人员分析了分次间解剖变化对肺部肿瘤质子照射剂量的影响。研究人员为8例接受IMRT (光子调强治疗)治疗的活动III期NSCLC患者每周进行4D-CT扫描，并为每例患者制定了适形被动散射质子治疗计划。研究人员发现，在特定的NSCLC患者中，质子治疗期间需要进行自适应再计划(adaptive re-planning)。但对于大多数患者，如果在治疗模拟和制定计划时考虑到肿瘤运动，治疗过程中可以完整覆盖临床靶区体积。
2016年，荷兰癌症研究所的研究人员模拟并评估了点扫描IMPT肺癌的疗效，并基于中位CT扫描(mid-position CT)为16例局部晚期肺癌患者制定了鲁棒性IMPT计划。在无自适应计划的情况下，由于呼吸等解剖学变化，8例患者在再计算(recalculate)后出现了超过2 Gy (RBE) (最大: 14 Gy (RBE))的靶区覆盖不足(under-coverage)。在危及器官中，纵隔结构的照射剂量最多增加了4.7 Gy (RBE)。作者建议采用更先进的计划制定方案，包括考虑解剖学不确定性，以提高应对分次间差异的治疗计划鲁棒性；对于较大的解剖学变化，需应用自适应治疗。
在无运动管理技术的情况下，PSPT (被动散射质子治疗)和IMPT的分次内运动诱导的射程改变也会导致靶区覆盖不足，这可通过减少运动的技术(如门控、深吸气屏气和腹部加压)或将运动纳入治疗计划中(如束流特异性计划靶区体积、4D-鲁棒性优化)来解决。宾西法尼亚大学的研究人员推荐应用呼吸运动量化和运动管理技术，所有接受质子治疗的NSCLC患者均应进行4D-CT模拟，这可在8~10个呼吸周期内观察肿瘤。他们发现，通过深吸气屏气或门控技术，可在呼吸周期的特定阶段实施照射。同样地，Loma Linda大学医学中心的研究人员评估了基于4D-CT扫描的肺癌质子治疗方案，发现在吸气末期、呼气中期和呼气末期的质子治疗计划最具鲁棒性。
若IMPT的正常组织剂量低于IMRT和PSPT，那么会产生额外的运动诱导的剂量不确定性，即“相互作用效应” (interplay effect)。这种效应是由质子束和解剖结构同时运动导致的，并已在扫描束质子治疗中开展了广泛的研究，研究人员提出了诸如输送序列优化(delivery sequence optimization)、重复扫描(repainting)和肿瘤追踪等应对策略。2009年，哈佛医学院和麻省总医院放射肿瘤科研究了几种重复扫描策略在减少相互作用效应方面的作用，显示呼吸采集(breath-sampled)重复扫描最为有效。2018年，瑞典学者对7例NSCLC患者进行了全面的相互作用模拟研究，进一步证实了这一点。此外，MD安德森癌症中心提出了一种输送技术以减少点扫描质子治疗中由呼吸运动引起的剂量不确定性。研究人员为10例肺癌患者制定了IMPT计划，并通过模拟评估了不同输送序列的剂量不确定性。结果表明，未应用输送序列优化的最大绝对剂量误差可高达97.2％，而优化后的最大绝对剂量误差≤11.8％。研究人员认为，若4D-CT可真实呈现患者的呼吸模式，优化输送序列能够减少因呼吸运动引起的剂量不确定性。
2016年，梅奥诊所和MD安德森癌症中心开展了一项探索性研究，比较了不确定性和相互作用效应对肺癌3D和4D鲁棒性优化IMPT治疗计划的影响。研究人员为11例非随机选择的NSCLC患者制定了IMPT计划。4D鲁棒性优化治疗计划的临床靶区覆盖率更高，剂量分布更均匀。在考虑相互作用效应时，4D鲁棒性优化治疗计划具有更高的靶区覆盖率，靶区剂量均一性和正常组织的保护作用与3D鲁棒性优化相似。作者认为，与3D鲁棒性优化相比，4D鲁棒性优化的鲁棒性更高，受相互作用效应的影响更小，同时具有相似的正常组织剂量分布。
目前clinicaltrials网站上共注册了15项临床试验，包括临床结果研究、治疗计划研究和数据登记(data registry)。
两项研究观察了早期NSCLC的大分割和剂量递增质子治疗效果。MD安德森癌症中心开展了一项随机II期研究，比较了中央型I期、特定II期和复发性NSCLC的SBRT (立体定向放疗)和SBPT (立体定向质子治疗)的疗效。两组患者均接受了50 Gy (RBE)的照射，每日治疗4次，研究将评估治疗后2年的治疗相关毒性反应和疗效。佛罗里达大学正在开展针对I期NSCLC大分割、图像引导质子治疗的研究，主要终点为治疗后一年的3级或以上毒性反应发生率。
十项研究主要针对局部晚期NSCLC的质子治疗同步化疗。华盛顿大学开展的一项研究评估了II-III期NSCLC患者的加速大分割质子治疗的剂量强化(dose intensification)，主要评估同步化疗的质子最大耐受剂量。宾夕法尼亚大学开展了一项针对III期NSCLC患者的剂量递增研究，以及一项针对可手术切除的III期NSCLC患者接受同步化疗时的质子治疗毒性反应和最佳剂量。MD安德森癌症中心的研究探究了I/II期NSCLC患者在接受大体肿瘤靶区同步增量照射(SIB)时的IMPT和IMRT最高耐受剂量。在后续的II期研究中，研究人员将比较IMPT和IMRT的疾病控制情况和毒性反应。
MD安德森癌症中心和宾夕法尼亚大学医院分别开展了关于复发性肺癌质子治疗的临床试验。