淋巴瘤质子治疗的现状(三)：淋巴瘤质子治疗的潜在不确定性
淋巴瘤是全球最常见的血液恶性肿瘤，联合放化疗对于多数淋巴瘤患者来说是一线治疗方式，70%~80%的患者在治疗后拥有较长的生存期，但大量患者在治疗多年后会出现治疗相关的毒性反应。危及器官(尤其是心脏、肺和乳腺)受到的多余照射剂量在治疗后数十年内可能导致心血管事件和继发恶性肿瘤发生风险升高，因此，尽量减小危及器官的照射剂量对于避免发生长期并发症至关重要。质子治疗由于其独特的物理学特性，能够更好地保护危及器官并减少毒性反应，尤其对于接受纵隔照射的患者来说。
日前，来自意大利都灵大学、丹麦哥本哈根大学以及美国新泽西Rutgers癌症中心的研究人员回顾了质子治疗的物理学特性及其在淋巴瘤治疗中的应用基础，介绍了现有的临床数据，讨论了限制质子治疗应用的潜在不确定性，并总结了比较质子治疗与光子放疗晚期并发症发生风险的剂量学研究。原文发表于《OncoTargets and Therapy》杂志上。前两期与大家分享了当前淋巴瘤的质子治疗技术及临床证据，详情请见《淋巴瘤质子治疗的现状(一)：淋巴瘤的质子治疗技术》、《淋巴瘤质子治疗的现状(二)：淋巴瘤质子治疗的临床证据》。本期为大家带来淋巴瘤质子治疗的潜在不确定性。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
与光子放疗相比，质子治疗的最大挑战是存在不确定性。这些不确定性主要与束流在组织中的射程不同以及束流路径中的相对生物学效应(RBE)变化相关。文章总结了质子治疗的不确定性及可能的应对方法。
放疗的应用与限制取决于剂量参数和剂量—效应关系，这些数据通常由光子放疗中获得。不同的放疗方法有不同的剂量效应，在比较光子放疗与质子治疗时也应考虑这方面的因素。通常应用RBE的概念评估这两种治疗方法的不同。目前临床中应用的质子RBE值是1.1，但多项研究显示，RBE值受多种因素影响，如质子能量、分次剂量、组织与细胞类型以及氧化作用等可能影响组织放射敏感性的其他因素。此外，质子RBE的研究多限于体外研究，尚缺乏相关的体内研究。
实验数据显示，束流路径上RBE值会发生改变，在接近布拉格峰处的束流末端其数值会显著升高，这与束流远端的质子束线性能量传递(LET)值升高相关。这为靶区受到的实际照射剂量带来了不确定性，尤其是邻近射程末端的危及器官。事实上，束流末端RBE值升高可使束流射程延长2~4 mm，这取决于靶区组织的深度及束流能量。这可能导致高剂量区超出靶区体积范围，并可能照射到位于肿瘤后部的危及器官。在治疗纵隔淋巴瘤时，质子治疗本应更好保护的组织结构(如心脏和肺)可能出现剂量热点。鉴于目前尚无基于RBE或基于LET的治疗计划，实施多野照射时应谨慎保护正常组织。
在质子治疗中，组织密度改变及束流路径上的器官很大程度地影响了剂量沉积。患者和肿瘤的任何解剖学改变均会影响剂量学分布。轴线方向上的改变可导致射程的不确定性；事实上，质子射程与计划成像的每个体素(voxel)均相关，患者解剖结构的任何微小改变(导致质量密度和相关体素的改变)均会影响特定体素的全部质子射程。
临床中强烈建议应用能够减小剂量学不确定性的应对策略，如通过追踪技术或4D CT扫描应对器官运动(主要为肺的运动)。此外，可应用较大的照射边界，以应对由质子路径上的组织差异导致的不确定性。可考虑应用代偿性照射边界(compensatory margin)，以保护体积较小且重要的危及器官，如冠状动脉在心脏周期中会不可避免地发生生理性运动。在需要保护危及器官时，应考虑到所有组织，并且强烈建议进行治疗计划比较，不仅是比较不同的质子治疗计划，还包括质子治疗与现代适形光子放疗计划的比较，如光子调强放疗(IMRT)和容积调强放疗。在某些特定解剖情况下(如累及纵隔的患者)，IMRT在靶区体积周围可能具有更优的剂量梯度，而质子治疗的“全部剂量”可能延伸至危及器官。因此，患者选择旨在评估哪些患者可最大程度获益于质子治疗。与现代光子放疗的全面治疗计划比较非常必要，应考虑计划靶区(PTV)覆盖情况以及危及器官的照射剂量。