划重点！《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》发布，这些内容需关注
2018年1月8日，国家食品药品监督管理总局发布了《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》(以下简称《指导原则》)。总局于2016年开始组织制定《指导原则》，2016年6月~2017年6月之间，多次开会讨论《指导原则》，2017年7月~8月，公开征求意见，经反复论证最终确定发布。质子中国根据论证会上重点讨论内容并对比《<指导原则>征求意见稿》，整理重点内容如下（红字部分），请您重点关注，点击“阅读原文”获取《指导原则》原文。
质子碳离子治疗系统临床评价
技术审查指导原则（摘录）
本指导原则旨在为申请人准备质子/碳离子治疗系统临床评价提供具体建议，并规范治疗系统临床评价资料的技术审评要求。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则适用于质子/碳离子治疗系统，属于《医疗器械分类目录》（2002年版）医用高能射线设备，类别代号为6832；《医疗器械分类目录》（2017年版）05放射治疗器械，一级产品类别：01放射治疗设备，二级产品类别：02医用轻离子治疗系统。治疗系统主加速器类型为同步加速器或回旋加速器。其他类似的粒子束治疗系统应参照本指导原则的相关内容。
（二）产品综述信息
申请人应对申报产品进行简要介绍，对预期临床使用安全性、有效性有直接影响的性能参数和特征应详细介绍。
（三）各国上市信息综述
申报产品在各国上市时间、累积销售量、累计治疗病人数量、治疗的肿瘤部位、肿瘤类型、治疗效果、不良反应情况（重点关注与产品技术/ 故障/ 误操作相关的不良事件）等信息。
（四）适用范围及临床使用相关信息
关注以下内容
1.设备的性能和功能（如图像引导、定位精度等）是否能达到开展少分割大剂量治疗或小野单次大剂量治疗的要求。
2.是否配备运动管理系统。
3.适用的疾病种类：恶性肿瘤、良性肿瘤、功能性疾病、动静脉畸形等。
4.适用的部位（头颈、胸、腹、脊柱、盆腔、四肢等），某些特殊部位（如：眼部治疗）。
5.如果用于儿童治疗，应在使用说明书中说明：临床使用单位需要遵守关于儿童治疗资质的要求。
（五）申报产品和同品种产品的对比分析
对于申报产品和同品种产品的差异：应有充分的证据（包括临床试验信息）证明申报产品这些不同的技术特性不劣于同品种产品的安全性和有效性。这些差异在本质上不会增加潜在伤害、形成新的安全性问题、增加无效治疗的可能性。
申报产品与拟对比产品的适用范围、工作原理、结构设计、生产工艺、主要功能、性能指标、软件核心功能等有较大临床相关的差异时，不能 作为同品种产品进行对比。
软件核心功能差异较大，临床相关的算法不同（如，对剂量计算，生物学模型，运动管理等造成影响），不能作为同品种产品进行对比。
以下情况应进行临床试验
（1）过去没有在中国境内注册过质子/碳离子治疗设备，所申请注册的设备是企业在中国境内上市的首款设备，没有在中国境内进行过任何临床试验，应通过临床试验来获得临床适用证据。
（2）设备采用新的工作原理和结构设计，属于创造性的全新设备，国内市场上没有与之类似的上市设备。
（3）设备的临床适用范围增加了，在原有的基础上开发了新的临床应用领域。
（4）设备采用了新的关键器件，该器件具有新的技术特性，其对设备的临床应用和操作产生了较大的影响。并且这种器件没有充分的临床验证。
（5）采用了全新的操作方法，如果缺乏完整的可用性工程设计文件档案，有必要经过临床应用试验来验证其设计的可用性（usability）。
（6）试验室检测无法确认安全和有效的设备功能，如果这种功能是新的，没有以往的临床经验，则必须通过临床试验数据来说明。
（六）临床数据收集
申报产品和同品种产品的临床试验或临床使用获得的数据可来自中国境内和/ 或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据，包括临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、投诉和不良事件数据（重点关注：与产品技术/ 故障/ 误操作相关的不良事件）和与临床风险相关的纠正措施数据等。申请人可依据产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法。
（七）文献检索要求
文献筛选标准/ 排除标准：文献检索后，需要确认无关的出版物，将其排除在评价之外。以下列举了相关出版物应符合的标准：
（1）出版物引用了临床数据（非实验室数据）。
（2）Meta 分析有更高的证据等级，应被优先纳入。
（3）仅限于用于人类的临床数据（非动物数据）。
（八）数据分析
建议将相关的临床数据进行分组和分析，从而总结出与待评估设备的安全性和有效性有关的信息。
1.安全性考虑
治疗的总剂量、靶区外的剂量分布、定位精度、运动管理等对治疗的安全性有影响。
2.有效性考虑
主要考虑：肿瘤类型和肿瘤生物学因素。临床疗效主要与肿瘤的耐辐照度有关，取决于实施的剂量。
3. 分组分类方法举例
（1）按解剖部位分析
使用质子/碳离子治疗系统治疗患者时，治疗的安全性、有效性和治疗剂量及肿瘤解剖部位有关。在进行临床数据分析时应关注不同部位肿瘤的相关影响因素，关注重要危及器官的耐受性及毒副反应情况，关注定位精度、固定装置、运动管理系统等对治疗的影响。
（2）将患者按年龄分组
例如：按儿童、成人等进行分组讨论。
国际肿瘤学界公认，对儿童进行质子放射治疗，取得了较好的治疗效果。但质子治疗用于儿科患者治疗，因涉及麻醉等技术，使用单位应具备展开儿童治疗的专业资质。
附录：质子/ 碳离子治疗系统临床试验要求
三临床试验医疗机构要求
临床试验医疗机构相关要求应符合《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范要求》。
临床试验医疗机构在制定临床试验方案时，参与人应包含放疗临床专家、医学物理专家、统计学专家等。
四临床试验方案设计
（三）临床试验方法选择
推荐采用前瞻性随机对照临床试验，也可根据具体情况采用单组目标值法。如采用单组目标值法，应提供目标值确定的依据。同时要注意单组目标值法有着很大的局限性，其主要缺陷是难以从设计上控制偏倚。
（四）临床试验的观察终点和评价标准
临床试验应明确观察终点，质子/ 碳离子治疗系统临床试验的观察终点分为安全性和有效性两类。临床试验应同时观察安全性和有效性，观察时间至少为放疗结束后3个月。
（五）病种覆盖范围
临床试验适应症范围应涵盖拟装机的医疗机构上市后计划开展治疗的相关病种（或部位）。建议关注质子/碳离子治疗有优势的病种。
按部位分：应包含头、颈、胸、腹、脊柱、盆腔的肿瘤。
病种选择：应尽可能均匀分配各部位、各病种的肿瘤。
五五临床试验安全性评价
安全性评价包括急性和晚期毒性反应及不良事件两方面。应记录放疗期间和放疗后产生的任何不良事件，采用常见不良事件评价标准（CTCAE）、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准进行分析、总结和报告。
临床试验期间和放疗结束后3个月随访期间内发生的不良事件用于安全性评价分析。
六临床试验有效性评价
鉴于放疗的局部性特性，建议疗效评价以局部控制情况为主，根据疾病的不同，合理采用临床研究中通用的标准，如实体肿瘤疗效评价标准RECIST、PERCIST。
有效定义为：CR+PR+SD。
完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD。
肿瘤标志物变化、功能性成像参数变化应作为参考因素进行分析评价。
七统计学考虑
有效性评价样本量计算：如果选择单组目标值试验，要求双侧显著性水平为0.05，把握度应为80%或以上。
例如：假设试验组预期有效率为95%，目标值设为80%，双侧显著性水平为0.05，把握度80%，根据统计学计算，需要入组42例受试者。考虑10%脱落，共需要47例受试者。
若CTCAE 3级急性毒性反应的比例超过5%、或出现4级、5级急性毒性反应，临床试验失败。
九临床试验受试者随访
所有受试者应在开展临床试验的医疗机构进行随访，临床试验结束后仍需进行定期随访。不同疾病在临床试验方案中明确随访的频率及随访要求，以下作为参考：
（一）随访的时间和频率
放射治疗期间，至少每周观察并记录受试者情况
放射治疗结束后至6个月，至少每个月随访1次
放疗结束后6个月至1年，至少每3个月随访1次
放疗结束后的第2、3年，至少每6个月随访1次
放疗结束后的第4、5年，至少每1年随访1次
十二临床试验方案的偏离
临床试验方案在执行过程中，通常不应该出现与临床试验方案的偏离。放疗中出现每次中断1天，出现5次以上，或每次中断2天，出现2次以上的疗程中断视为方案偏离。
十三临床试验总结报告
参照《关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第58号）中附件5《医疗器械临床试验报告范本》的要求编写临床试验报告。
临床试验总结报告提交之后仍需对治疗后6个月、1年、2年、5年的情况进行总结，包括受试者详细信息、病种、粒子类型、治疗剂量、副作用情况、肿瘤局控率、复发率、生存期和不良事件等，并和光子治疗效果进行对比，关注碳离子治疗的情况。（质子中国 编译报道）
信息来源：国家食品药品监督管理总局官网
