BRCA2胚系突变伴BRAF/PIK3R1驱动的胆管细胞癌用奥拉帕尼治疗达到PR的个案介绍

男性，肝内巨块型胆管细胞癌，基因检测结果如下 ：

BRCA2 L1930Yfs 胚系突变，为疑似致病突变

Braf G469R 突变频率15.6%，为致病突变

PIK3R1 N564D 突变频率16.74%，为致病突变

肿瘤突变负荷（TMB） 4.38/Mb

追寻病史，患者母亲曾患胰腺癌，虽然没有做基因检测，可以判断，应该也是为BRCA2胚系突变驱动所致。所以根据基因检测结果，这是一个BRCA2胚系突变驱动的胆管细胞癌，同是伴随BRAF G469R与PIK3R1 N564D突变。

BRCA2在胆管细胞癌中所占的比例，据文献报告，比例为2.7%，且与性别或年龄无关，常常伴有高TMB。而本例BRCA2胚系突变，不伴有高TMB。

曾有个案报道，针对胚系BRCA2基因突变的胆管细胞癌，PARP抑制剂奥拉帕尼取得了PR的疗效，PFS达到三年以上。

针对此病例，毫无疑问，BRCA2为驱动突变，适合奥拉帕尼或尼拉帕尼。BRAF G469R为II型BRAF突变，对威罗非尼不敏感，对曲美替尼或索拉非尼敏感。PIK3R1 N564D，适合依维莫司或阿培利司。

现在的问题是一线用抑制同源重组缺陷的奥拉帕尼还是抑制BRAF-MEK与PIK3-mTOR这二条信号通路的曲美替尼加依维莫司还是三药联合？

患者最终选择了奥拉帕尼单药治疗，300mg，bid。同时局部介入栓塞化疗，期间共进行了三次介入处理。从2019年1月份开始服用奥拉帕尼至2019年8月，肝上的肿瘤从14cm缩小至8.4*4.8cm，PET-CT显示没有活性，双肺转移灶消失。骨转移灶没有活性。2019年11月肝MRI检查，肿块大小为5*4cm，无强化 。至2020年2月MRI显示肝左叶病灶弥散受限，呈轻度均匀强化。右股骨异常信号，ca19-9大于300，显示了奥拉帕尼耐药。持续缓解的时间13个月。

从治疗效果来看，BRCA2胚系突变驱动了胆管细胞癌的发生，PARP抑制剂奥拉帕尼单药取得了非常好的疗效。但BRAF与PIK3R1突变缩短了PARP抑制剂的PFS时间，并没有影响ORR。

目前的治疗策略可以二线针对BRAF与PIK3R1这二个辅助驱动突变，曲美替尼/索拉非尼联合依维莫司/阿培利司。考虑到了药物的可及性与经济性，索拉非尼联合依维莫司。如果无效，可以加上尼拉帕尼。