奥拉帕利联合阿比特龙有望成为转移性去势抵抗前列腺癌一线治疗新选择

要点概要：

1. 2021年6月16日，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥拉帕利新适应症，用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。

2. 2021年9月24日，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）公司宣布，奥拉帕利联合阿比特龙，在一线转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的III期PROpel临床试验中获得阳性结果，不考虑同源重组修复（HRR）的状态下，奥拉帕利联合阿比特龙显著改善患者的影像学无进展生存期（rPFS）。这将有望为更多mCRPC患者带来生存获益。

mCRPC是前列腺癌病程的终末期，也是前列腺癌患者的主要致死因素。虽然近年来药物选择增多，但5年生存率仍然较低，因此mCRPC仍是目前临床治疗的难点，延长生存期是关键的治疗目标1。

第一部分：奥拉帕利获批标志着前列腺癌进入靶向精准时代

2011年新英格兰医学的社论中用“破罐子破摔”来比喻PARP抑制剂（PARPi）合成致死的机制：“虽然尼采说过'杀不死我的终将使我更强大’”，但修复不了的损伤确实可以使肿瘤变得脆弱，从而使新的打击成为致命的。”奥拉帕利靶向DNA损伤修复应答（DDR）通路，利用“合成致死”原理，杀伤癌细胞。奥拉帕利于2018年8月首次获得NMPA批准用于卵巢癌治疗。今年6月，奥拉帕利获NMPA批准用于治疗携带BRCA1/2突变的新型内分泌治疗药物（NHA）经治mCRPC患者。小编先带大家回顾一下奥拉帕利在前列腺癌中的研发历程：

  • 奥拉帕利的篮子研究是靶向精准时代的成功典范。2009年，奥拉帕利Ⅰ期研究首次显示PARPi对BRCA突变的多瘤种具有抗肿瘤活性，其中包括前列腺癌2；

  • 2015年，Ⅱ期多瘤种研究证明50%的BRCA突变的晚期前列腺癌患者对奥拉帕利治疗敏感3；

  • 2015年，TOPARP-A研究显示未筛选的mCRPC人群中，奥拉帕利治疗的DDR阳性mCRPC患者的客观缓解率可以高达87.5%，DDR突变患者对奥拉帕利敏感的假设得到初步验证4；

  • 2020年，TOPARP-B研究成为首个在DRR通路突变mCRPC患者人群中进行的前瞻性临床试验，研究结果支持在临床实践中对mCRPC根据基因组进行分子分层5；

  • 2020年，III期PROfound研究确证PARP抑制剂奥拉帕利显著改善HRR突变mCRPC患者生存6。

历时11载，基于充分的循证学证据，证实了奥拉帕利可以为携带同源重组修复通路突变（HRRm）的mCRPC患者带来获益，从而推动前列腺癌疾病领域进入了靶向精准时代。

第二部分：奥拉帕利联合阿比特龙有望成为mCRPC一线治疗新选择

PARPi不断拓宽“合成致死”的定义。既往对PARPi“合成致死”的定义为“抑制DNA单链损伤修复，与HRRm的DNA双链损伤修复失能，共同形成“合成致死”；如今PAPRi的“合成致死”概念已经逐渐拓宽，从而探索更多联合治疗方案，包括PARPi+NHA。

PARP-1参与雄激素受体通路的共调控，可能导致PARPi和 NHA在阻断AR信号传导方面协同作用7；雄激素-雄激素受体轴调节DNA修复基因的转录，NHAs治疗会抑制一些HRR基因的转录，产生对PARP抑制敏感的HRRm表型，形成新的“合成致死”的机制8。

  • Study08是一项双盲、随机对照、II期研究，共纳入142例既往接受多西他赛治疗的mCRPC患者，随机1:1分配接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙治疗，旨在评估在不考虑HRR突变状态的条件下，奥拉帕利联合雄激素通路抑制剂阿比特龙治疗mCRPC的疗效。主要终点是rPFS。研究结果显示，意向性治疗（ITT）人群中奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC的临床疗效优于阿比特龙单药治疗，rPFS：13.8 vs 8.2个月（HR 0.65, 95% CI 0.44-0.97, p=0.034）,表明奥拉帕利联合阿比特龙可能为更广泛的mCRPC带来临床获益9；

  • 奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的III期研究PROpel正在开展中；PROpel 是一项前瞻性，多中心，随机对照III期研究，奥拉帕利联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙用于mCRPC的一线治疗，入组标准不需要评估HRR状态。在该III期临床试验的中期分析时，独立数据监查委员会（IDMC）确认试验达到了rPFS的主要终点。此外，奥拉帕利联合阿比特龙也显示出改善总生存期（OS）的趋势，然而数据尚不成熟，试验将继续评估OS这一关键性次要终点。安全性方面，联合疗法的安全性和耐受性与每种药物的已知报道一致10。

随着“合成致死”机制的定义不断拓宽，PARPi联合机制也成为了新的研发热点。此次PROpel研究的数据预告，再次证实奥拉帕利联合阿比特龙的临床疗效，奥拉帕利联合阿比特龙有望成为mCRPC一线治疗新选择。

参考文献

1. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed September 2021.

2. Fong PC,et.al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34.

3. Kaufman B, et.al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50.

4. Mateo J et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(18):1697–1708

5. Mateo J, et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):162-174. 31806540

6. De Bono J, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091–2102

7. Schiewer, M., et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12),pp 1134-49

8. Polkinghorn, W., et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-5

9. Clarke N, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):975-986.

10. Lynparza® (olaparib) in combination with abiraterone significantly delayed disease progression in all-comers in PROpel Phase III trial in 1st-line metastatic castration-resistant prostate cancer. Retrieved September 24, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210924005088/en

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