子痫前期的预防：4大类药物的实用方法和要点解析
子痫前期是一种妊娠特发的多系统疾病，发病率大约在3–8％，全球发病率存在差异，大约1.5–16.7％，每年导致六万例孕产妇死亡和超过五十万例早产。世界各国因地理、社会、经济状况或种族不同发病率也存在差异。全球范围内子痫前期为孕产妇第二大死因，据估计，中低收入国家中，子痫前期的发生率至少为16％，而在某些拉丁国家中，这一比率超过25％。
子痫前期的特征是新发高血压，通常在妊娠20周后发生，并有终末器官功能障碍。由子痫前期引起的终末器官损害是多种多样的，包括蛋白尿、急性肾损伤、肝功能障碍、溶血、血小板减少以及（较少见的）肝破裂、抽搐（子痫）、中风和死亡。子痫前期的危险因素包括前次妊娠子痫前期病史、糖尿病、高血压、肥胖症和多胎妊娠。据报道双胎子痫前期发生率在8％至20％之间，三胞胎的发生率在12％至34％之间；然而，如果前次妊娠子痫前期为多胎妊娠诱发，再次妊娠子痫前期复发风险比前次为单胎子痫前期要低（6.8％vs. 14.1％）。
子痫前期是孕产妇死亡和发病的主要原因。子痫前期对女性的影响也是长期的，未来心血管、代谢、脑血管疾病和过早死亡机会也会增加。子痫前期还与不良的新生儿结局有关，通常继发于医源性早产并增加胎儿生长受限和胎盘早剥风险，包括呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、新生儿重症监护（NICU）、神经发育迟缓以及胎儿或新生儿死亡。
子痫前期相关的不利宫内环境被认为是孕妇子痫前期发生与儿童及成人期慢性疾病（如肥胖、糖尿病、高血压和神经发育异常）的中间环节。由于上述不良后果，子痫前期给社会、家庭和个人都带来沉重负担。
子痫前期目前唯一有效的治疗措施就是分娩。但这通常导致医源性早产。为了预防和改善母胎及子代结局，目前的研究不仅聚焦子痫前期的治疗，而且还集中在预防上。最新研究进展发现一些药物在预防和治疗子痫前期方面具有一定作用。这些药物或措施包括抗地高辛抗体、抗凝血酶、松弛素、质子泵抑制剂、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）、血浆置换等。上述药物或处理尚处在基础研究层面，还不具备临床有效证据，本文主要关注预防子痫前期最有希望的治疗方法，包括阿司匹林，他汀类，二甲双胍和艾美拉唑。
子痫前期病理生理学
虽然尚未完全了解，但子痫前期的病理生理学可能是遗传和环境因素以及异常胎盘形成等多因素导致。流行病学研究表明遗传和环境是导致子痫前期发生的确切因素。
现有证据表明子痫前期为两阶段疾病。第一阶段是妊娠早期无症状阶段，这是由于滋养细胞异常侵袭和螺旋动脉重塑继发的不良胎盘形成所致。在第一阶段基础上导致子痫前期第二阶段的临床表现，其特征在于胎盘缺血/再灌注损伤和母体免疫介导反应。进而抗血管生成因子和胎盘碎屑释放至母体循环，而促血管生成因子释放又不充分。这导致血管生成失衡，免疫介导的过度炎症反应和内皮细胞功能障碍，从而导致血小板聚集增强，凝血系统异常激活和全身血管阻力增加。这种级联反应的总体后果就是血压升高、蛋白尿和其他终末器官损伤。胎盘形成不良又会导致胎儿灌注异常，这可通过子宫动脉血流异常来证实。在子痫前期孕妇中，胎儿生长受限的发生率为22.2％，特别是未足月阶段发生率更高。多普勒通常显示子宫动脉血流灌注异常，然而，这一指标预测子痫前期的作用有限。
基础研究最多的是胎盘抗血管生成因子可溶性fms-样酪氨酸激酶1（sFlt-1）和可溶性内皮糖蛋白（sEng）。这些分子可引起母体血管收缩和高血压，可能是为了增加胎盘灌注。在疾病过程中促血管生成胎盘因子包括胎盘生长因子（PlGF）和血管内皮生长因子（VEGF）被抑制。这种抑制作用可能是胎盘缺血与sFlt-1和sEng的抗血管生成抑制作用相结合的结果。
子痫前期导致的炎症反应激活环氧化酶（COX），从而增加血栓素A2（TxA2）及降低内皮细胞前列环素（PGI2）水平。TxA2增加血小板聚集并引起血管收缩，而PGI2抵消这些作用。
阿司匹林
阿司匹林是一种非甾体类抗炎药，通过非选择性且不可逆地抑制COX发挥作用，可通过防止花生四烯酸转化为血栓烷和前列腺素（包括TxA2和PGI2）而产生抗血小板和抗炎作用。与TxA2不同，PGI2可以得到快速补充，因此阿司匹林的总体净作用是对TxA2的优先抑制。阿司匹林还通过抑制COX-1作为抗子痫前期的附加机制来抑制缺氧诱导的sFlt-1过表达。
阿司匹林是目前推荐的唯一预防子痫前期药物。研究可追溯到1979年，在低风险和高风险妇女中，从妊娠各阶段开始每天使用50至150 mg。尽管结果参差不齐，但最近的系统评价和荟萃分析表明，这可能是个别研究中阿司匹林剂量和药物开始时间变化的结果，其中最令人信服的结论是在妊娠16周之前开始服用阿司匹林。目前，USPSTF和ACOG均建议将阿司匹林用于高风险孕妇（如患有慢性高血压、妊娠前糖尿病、多胎妊娠、肾脏疾病和自身免疫性疾病等），并应在妊娠12至28周之间开始，并持续至分娩。一般预防剂量50-150mg，研究表明阿司匹林预防子痫前期存在量效依赖效应，但剂量越大可能带来的副作用（母胎）也越明显。
虽然ACOG和USPSTF基于病史和临床特征等危险因素来识别子痫前期风险孕妇，但最近的研究采用孕早期筛查试验，包括评估血清PlGF浓度，子宫动脉多普勒及其他母体参数，以预测和筛查子痫前期风险，这些高风险人群预防性使用阿司匹林。然而，在随机临床试验中，由于这种筛查策略存在较低的阳性预测值而临床价值并不高。此外，该策略对于子痫前期的预防仅限于少数未足月子痫前期，大多数筛查阳性的患者不会从阿司匹林预防中受益。因此使用生物标志物和超声检查进行的早孕期筛查仍处于研究阶段，并未得到广泛认可。而一些专家主张在孕期普遍使用阿司匹林，理由是在整个孕期使用阿司匹林成本较低，已证实的母胎及新生儿安全性，减轻子痫前期负担，改善孕产妇和胎儿结局。这种方法尚未被认可。
另外，在妊娠期间使用阿司匹林是安全的，已有多项研究证实妊娠期间使用小剂量阿司匹林不会明显增加胎盘早剥、产后出血、脊髓血肿、先天性异常、新生儿持续性肺动脉高压、动脉导管早闭，或新生儿出血并发症或颅内出血。宫内阿司匹林暴露后，随访至18岁，也没有发现明显的新生儿或儿童不良预后。
他汀类药物
他汀类药物是5-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，该酶可将HMG-CoA转化为甲羟戊酸。近年来，由于他汀类药物在预防子痫前期中的作用引起越来越多的关注，研究表明，他汀存在明确生物学方面的合理性可以逆转或改善子痫前期相关的几种病理生理学途径。动物模型表明，他汀类药物可增加PlGF的产生，并降低sFlt和TxA2。他汀类药物的其他多效性作用还包括增强滋养细胞侵袭和改善胎盘血流以及抗炎和抗氧化作用，子宫内膜保护，抑制血小板粘附和抗凝作用。这些特性被认为可以抑制子痫前期的病理生理通路，并可能对其产生保护作用或改善其对母体、胎儿和新生儿预后。
他汀类药物用于子痫前期的研究已得到评估。包括对子痫前期患者采用他汀药物治疗，对高危孕妇进行预防性使用。在子痫前期动物模型中，他汀类药物可减轻子痫前期的临床表现，并预防胎儿生长受限发生。其他发现还包括脉管系统中一氧化氮生成增加，逆转血管生成失衡以及抗炎和氧化作用。病例报告中的初步数据表明，普伐他汀用于未足月子痫前期，可改善血压、降低sFlt-1血清浓度并改善妊娠结局。其他报道表明，普伐他汀可阻止胎盘绒毛周围纤维蛋白沉积并改善血管生成来预防胎儿死亡。一项多中心随机安慰剂对照临床试验纳入前次妊娠因子痫前期孕34周前分娩的高危妇女。在妊娠12周至16周之间随机分配，接受普伐他汀10毫克/天或安慰剂治疗，研究结果未发现与普伐他汀相关的孕产妇或胎儿/新生儿风险，此外，包括子痫前期的发生率和医源性早产趋于降低，接受普伐他汀的受试者血管生成失衡得到逆转。
然而，其他人群研究，尤其已发展为子痫前期后使用普伐他汀的研究，结果较为混杂。在抗磷脂综合征和不良孕产史的前瞻性队列研究中，对发展为子痫前期或宫内生长受限的，标准治疗加入普伐他汀可改善妊娠和新生儿结局。另一方面，最近的一项随机双盲安慰剂对照试验（他汀类药物改善子痫前期前期（StAmP）试验）未显示普伐他汀在子痫前期前期患者中获益，也无血管生成标志物改善或子痫前期风险降低的证据。尽管该研究并未得出对子痫前期的积极预防和治疗作用，但StAmP试验仍支持孕期普伐他汀的安全性，脐带血药物浓度极低以及未发现母体严重不良事件。
他汀类药物最初被列为 X类药物。这是因为设计不良、规模较小的回顾性研究结果导致，既往认为他汀类药物孕期使用会增加致畸作用。但目前研究和系统评价表明，他汀类药物，特别是普伐他汀，并未显示与胎儿畸形、死产、自然流产、胎儿胆固醇水平或胎儿体重变化有关。普伐他汀的独特药代动力学表明其为最具有肝选择性和亲水性的他汀类药物，经胎盘转移受限，因此对胎儿是安全的。
二甲双胍
二甲双胍或二甲基双胍盐酸盐是主要用作抗降血糖药的双胍。它的作用机制包括抑制肝糖异生，减少胃肠道葡萄糖的吸收以及增加周围组织对葡萄糖的吸收。通过抑制sFlt-1和sEng，二甲双胍抵消了两种物质的抗血管生成作用。这可能总体上会逆转子痫前期中的胎盘灌注以及血管生成和抗血管生成因子的失衡。然而，关于二甲双胍作为预防子痫前期的有效性临床结论不一。在一项最新针对BMI> 35无糖尿病孕妇的随机双盲安慰剂对照试验中，使用二甲双胍可使子痫前期的发生率降低75％。然而，最近一项荟萃分析得出结论，二甲双胍的使用并未导致子痫前期的发生率显著降低。
孕期使用二甲双胍的安全性已得到公认。最常见的副作用是短暂出现胃肠道症状，发生率高达25％。尽管二甲双胍可自由地穿过胎盘，但在胎儿中的代谢较差，并且多项研究均未显示出致畸性或对胎儿新生儿产生不良影响的证据。有关孕期使用二甲双胍相关的神经发育代谢长期数据有限。
艾美拉唑
孕期使用质子泵抑制剂包括艾美拉唑是安全的，尚未发现与胎儿致畸性，流产或早产有关。在临床前研究中，艾美拉唑可降低sFlt-1和sEng的产生，进而扩张血管，并减少内皮功能障碍。在sFlt-1过表达的动物模型中，艾美拉唑可减轻子痫前期症状。
然而，艾美拉唑在人体研究前景不佳。一项随机安慰剂对照研究发现，每天使用40毫克艾美拉唑并不能明显延长孕周或降低sFlt-1。需要进行进一步研究评估更高剂量的艾美拉唑是否能作为子痫前期的预防药物。
不同药物预防子痫前期的作用机制。ASA：阿司匹林；Statins：他汀类药物；Metformin：二甲双胍；Esomeprazole：艾美拉唑