范建高评NEJM重磅：降糖药索马鲁肽成功缓解非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与肝纤维化和肝硬化相关，并增加患者肝细胞癌、心血管疾病和死亡风险，但目前尚无疗效确切的NASH药物获批。

2020年11月13日，一项关于索马鲁肽治疗非酒精性脂肪性肝炎的2期双盲临床试验与美国肝病学会年会同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。索马鲁肽是第一个获得美国FDA批准的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物，用于控制2型糖尿病患者的血糖。

索马鲁肽能否成功用于治疗非酒精性脂肪性肝炎？这项临床试验对非酒精性脂肪性肝炎治疗有何启示？《NEJM医学前沿》邀请了上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授解读这篇NEJM论文。

索马鲁肽：GLP-1RA治疗非酒精性脂肪性肝炎的又一颗新星

施漪雯，范建高*

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

*通讯作者

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）与肥胖和代谢功能障碍密切相关，鉴于目前尚无疗效确切的针对NAFLD患者肝脏炎症损伤和纤维化的药物，研究者也把目光投向了胰岛素增敏剂等降血糖药物。其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是目前最被看好的老药新用于NAFLD的治疗。研究发现GLP-1受体也存在于肝细胞中，体内研究显示了其抗炎、改善胰岛素抵抗和减轻脂毒性的潜力1。利拉鲁肽作为GLP-1RA的代表2，早在2017年就获得了美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）NAFLD指南的关注。但考虑到利拉鲁肽2期临床试验的样本量小，证据不够充分，AASLD指南认为使用GLP-1RA治疗NAFLD的严重型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis，NASH）为时尚早3。
2020年11月13日，《新英格兰医学杂志》在线刊登了一项关于GLP-1RA治疗NASH的重要研究4。Newsome等在为期72周的2期临床试验中，入组了320例合并F1-F3期肝纤维化的NASH患者，发现每日一次皮下注射0.4 mg索马鲁肽（semaglutide）可以获得高达59%的NASH缓解率且无纤维化恶化。我们回顾既往在AASLD指南中提及或推荐的药物，发现吡格列酮、利拉鲁肽和维生素E的NASH缓解且纤维化不恶化的比例分别为34%、39%和43%，均低于索马鲁肽。不过，这些药物效果的差异只有在头对头的临床试验中才能客观比较。
此外，相比于接受吡格列酮治疗的患者体重增加，此研究中索马鲁肽组患者体重显著减轻（0.4 mg组比安慰剂组，13% vs. 1%），在SUSTAIN 7研究中甚至优于度拉鲁肽的减肥效果5。作者进行了敏感性分析，发现以上疗效在糖尿病和非糖尿病患者中没有差异。换言之，没有显著胰岛素抵抗的NASH患者应用索马鲁肽同样可以获得肝脏受益，这无疑给NASH的新药研发注入了兴奋剂。
不过，作者也在文中对本研究中纤维化改善情况表示意外：作为次要终点，纤维化改善且NASH无恶化的比例似乎在0.4 mg组和安慰剂组没有差异（43% vs. 33%，P=0.48）。他们认为NASH缓解和体重减轻、纤维化改善之间的时间相关性尚不清楚，该研究未观察到纤维化改善可能是没有足够的持续时间来明确纤维化的转归。
肝纤维化作为NASH患者病死率和肝病相关不良事件的首要影响因素，在NASH药物研发中受到格外关注。近阶段多个NASH新药由于未达纤维化改善的终点或者未在更严重纤维化的NASH患者中获得改善而宣布失败，让我们对NASH纤维化机制的复杂性有了更多的重新思考。在这项研究中，我们注意到尽管纤维化改善比例没有显著差异，但0.4 mg组纤维化恶化率明显低于安慰剂组（4.9% vs. 31%），ELF评分也显示出类似趋势。这一结果提示NASH的纤维化进展并非单向的线性过程6，传统的临床试验终点的设定可能存在一些局限性。尽管目前肝活检组织学检查仍是诊断和评估纤维化的金标准，磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等精确且量化的纤维化评估工具可以提供一定的补充。另外，由于本研究中大多数患者患有进展期纤维化，正如作者所言，更应该延长观察时间，将肝病并发症（门脉高压性出血、腹水、脑病或肝癌）作为主要终点用于疗效评估，为此我们仍可继续期待3期研究的结果。
安全性方面，与其他GLP-1RA药物类似，胃肠道反应仍是索马鲁肽发生最多的不良事件。我们还注意到，0.2 mg组由于胃肠道反应导致的脱落率最高，我们猜测此组患者脱落带来的结果偏倚可能还导致了0.2 mg组与0.1 mg组的结局差异。另外，良恶性肿瘤与系统性慢性炎症和代谢相关疾病本身关系密切，本研究中肿瘤和恶性肿瘤发生率的报道可能是临床应用的担忧所在。由于发生率没有显著差异，且没有观察到肿瘤在特定器官中发生的模式，因此不认为索马鲁肽有致瘤风险。其实，作为获批治疗2型糖尿病的药物，随着此适应症的广泛应用，包括索马鲁肽在内的GLP-1RA药物正在积累更多的安全数据，届时真实世界肿瘤发病率的研究结果将会提供更多证据。
考虑到药物的减重疗效，本研究入组的人群为体质指数（BMI）>25 kg/m2的超重/肥胖患者，索马鲁肽在非肥胖或瘦型NASH患者中的疗效如何仍不得而知。由于患者的体成分组成、肌肉含量、脂肪阈值等多方面的地域和人种差异，我国及亚洲大部分NASH患者对该药治疗的效果可能会存在一定的差异。尽管作为全球多中心研究，本研究纳入了10%左右的亚洲人群，但可能仍无法预测在包括中国在内大部分亚洲地区NASH患者的疗效。这将会给我国肝病研究者在NASH诊疗方面带来更多的机遇和挑战。
在近几年，随着对脂肪性肝炎及其相关纤维化的细胞和分子机制的更多了解，研究者对NASH缓解和逆转或减慢纤维化的药物研发越来越感兴趣。相比于新药开发前期的巨大投入和与之而来的难以预测的风险，老药新用是更受到研发企业和研究者及临床医生青睐的NASH药物研发方向。GLP-1RA类药物已经显示出有效的降血糖和减肥疗效，在多项研究中还证明有心血管获益7。除了利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽等药物在NASH领域初展锋芒，更多的新型GLP-1RA药物正在计划开展临床研究。另外，考虑到GLP-1RA类药物皮下注射导致的依从性问题，度拉鲁肽等改良的药物正在尝试每周一次皮下注射，索马鲁肽与SNAC共制剂是美国食品药品管理局（FDA）审查的首个口服GLP-1RA。PIONEER 6、SOUL等多项研究正在评估其在代谢相关疾病方面的治疗效果，未来十分值得期待。
鉴于NAFLD主要与肥胖、胰岛素抵抗和代谢功能障碍相关，2020年国际专家共识建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）8。根据MAFLD的新定义，本研究所有NASH患者都可以诊断为MAFLD，为此这项新研究亦可以看成是药物治疗MAFLD的临床试验9, 10。之所以本研究有较既往研究更好的治疗效果，主要原因可能为：（1）本研究纳入的研究对象的异质性降低，排除了不伴超重/肥胖/糖尿病的NASH患者；（2）研究用药索马鲁肽有良好的减重作用，从源头上解决了与MAFLD密切相关的肥胖和糖代谢紊乱问题。为此，索马鲁肽这类药物对于MAFLD患者可以起到标本兼治以及肝脏和肝外获益的显著疗效。

作者介绍

施漪雯，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科在站博士后，导师为范建高教授，博士毕业于首都医科大学北京友谊医院肝病中心。主要研究方向为代谢相关脂肪性肝病以及乙型肝炎合并脂肪肝，在中文核心期刊和SCI收录期刊发表学术论文9篇。

范建高，主任医师、二级教授、博导，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任，中国医师协会肝病科普专业委员会/脂肪肝专家委员会主任委员，中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员，实用肝脏病杂志总编辑。第1/通讯作者在Hepatology, J Hepatol等SCI期刊发表论文110余篇，H指数49，2020年全国消化病专家国际学术论文影响力百强榜排名第二；获中国宝钢教育奖、上海市卫生系统银蛇奖二等奖、药明康德生命化学奖以及5项省部级科技奖二等奖。

参考文献

1.Armstrong MJ, Hull D, Guo K, et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2016;64:399-408.
2.Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387:679-690.
3.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;67:328-357.
4.Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2020 Nov 13. doi: 10.1056/NEJMoa2028395 (Epub ahead of print).
5.Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275-286.
6.Pais R, Charlotte F, Fedchuk L, et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol 2013;59:550-556.
7.Bethel MA, Patel RA, Merrill P, et al. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:105-113.
8.Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020;73:202-209.
9.Lin SZ, Chen YW, Fan JG. Non-alcoholic fatty liver disease to metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: Conceptual changes for clinicians, researchers and patients. J Dig Dis 2020;21:604-609.
10.范建高. 非酒精性脂肪性肝炎的更名及其对临床研究的影响.药学进展. 2020;44:161-163.

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