靶向HER2、HER3的“魔法子弹”在肺癌治疗中表现如何？一文理清！

*仅供医学专业人士阅读参考

2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。抗体偶联药物（ADC）以其高效、低毒、精准“打击”的特性被称作“魔法子弹”，近畿大学（KindaiUniversity）Hidetoshi Hayashi教授总结了在肺癌领域的ADC药物的原理及其临床应用，本文将总结HER2、HER3靶点的相关药物。

HER2

HER2突变在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中占1%-3%，扩增率为2%-3%，过表达率为2.5%，常见于年纪较轻、女性和不吸烟者人群，该亚型也与不良预后和脑转移发生率增加相关。

• T-DM1在HER2阳性NSCLC当中的应用

S. Peters等人曾报道，HER2 IHC2+与IHC3+的NSCLC患者接受T-DM1治疗后的客观缓解率（ORR）分别为0%与20%，从中位无进展生存期（PFS）上来看，HER2 IHC2+人群中位PFS为2.6个月，IHC3+人群中位PFS为2.7个月^[1]。另一项由K.Hotta等人报道的研究结果显示：入组患者总ORR为6.7%，中位PFS为2个月^[2]。

• T-Dxd（DS-8201）在HER2阳性NSCLC当中的应用

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，旨在探究不可切除或晚期非鳞NSCLC患者的2个队列——HER2过表达（IHC2+或3+）和HER2突变NSCLC队列中DS-8201后线治疗的疗效。队列2纳入标准治疗复发或难治的不可切除或转移性非鳞状 NSCLC 患者，患者必须具有可测量的病灶（根据RECIST v1.1标准）、基线时无症状的中枢神经系统（CNS）转移、ECOG体能状态为0或1和当地报告的HER2突变。

E. Smit等人在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报告了队列1的研究数据，结果显示：ORR为61.9%，中位PFS为14.0个月^[3]；K.Nakagawa等人在2020WCLC大会上报告了队列2 的疗效数据，结果显示：ORR为24.5 %（IHC 2+：25.6%， IHC 3+：20.0%） ，中位PFS为5.4个月（IHC 2+：5.8个月， IHC 3+：6.0个月）^[4]。在最近的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，该临床试验的数据再次更新：经独立评估委员会（BICR）确认的ORR为54.9% （95% CI， 44.2-65.4），疗效在各个亚组中一致，包括先前经TKI治疗或中枢神经系统（CNS）转移的患者；总体中位PFS为8.2个月，中位OS 为17.8个月。

图1 DESTINY-Lung01试验结果，左为队列1，右为队列2

从安全性数据上来看，本研究的安全性结果与DS-8201的既往研究数据一致。与停药相关的最常见治疗相关不良反应为研究者报告的非感染性肺炎和间质性肺疾病（ILD），发生ILD的风险为15.8% （肺癌中11.5%）。

Hidetoshi Hayashi教授总结了DS-8201治疗HER2阳性NSCLC的好处为：对HER2突变阳性的NSCLC具有最有利的疗效；已经批准用于HER2+胃癌和乳腺癌。不足之处则为随访时间短，每个队列只登记了40名患者以及潜在的肺毒性。未来发展方向包括DESTINY-Lung 02正在进行中，入组条件为曾接受过≥2线治疗包括铂类化疗、已知激活HER2突变的NSCLC患者。

在HER2表达阳性的NSCLC治疗中仍是机遇与挑战并存：DS-8201对邻近的HER2阴性细胞有明显的抗肿瘤作用（旁观者杀伤效应）；寻找合适的HER2表达临界值；尽管DS-8201已经是HER2阳性胃癌和乳腺癌的标准治疗方法，仍需更多临床数据来证明DS-8201在HER2阳性NSCLC患者中治疗的疗效和应用价值。

除外DS-8201在NSCLC初现的疗效，在ESMO大会上，DS-8201与T-DM1在HER阳性乳腺癌二线治疗中，头对头对比疗效和安全性的Ⅲ期临床试验作为ESMO大会的头号LBA（late-breaking abstract）发布。

研究结果显示：BICR评估的PFS，DS-8201仍未达到，而T-DM1组仅为6.8个月，与其既往二线数据一致（HR=0.28， 95%CI 0.22-0.37，P=7.8×10^-22），相比之下，DS-8201的中位PFS具有高度显著的统计学优势和临床意义的改善，降低患者疾病进展或死亡风险达72%。在研究者评估的PFS方面，DS-8201组的中位PFS长达25.1个月，是T-DM1组7.2个月的3.5倍（HR=0.27，95% CI 0.20-0.35）。

在关键次要研究终点OS方面，DS-8201组的12个月的OS率为94.1%，T-DM1组则为85.9%，相对死亡风险下降44% （HR=0.56， 95% CI 0.36-0.86；P=0.007172）。由于随访时间不足，OS的事件数太少，两组之间的差异没有统计学显著差异，但可以看出DS8201有OS获益趋势。

另外，DS-8201组ORR高达79.7%，较T-DM1组的34.2%超过2倍，差异显著。并且获得完全缓解（CR）者占比16.1%，同样是T-DM1组的近2倍。总体而言，DS-8201组能达到近乎100%（96.6%）的疾病控制率（DCR），而T-DM1组仅为76.8%。

HER3

HER3靶点相关通路是EGFR突变阳性的NSCLC耐药机制之一：奥希替尼上调HER3和黑色素（HER3配体）的HCC827细胞，在小鼠试验中也观察到Heregulin上调EGFR突变NSCLC患者对TKIs的耐药性。

HER3与异常细胞增殖和存活有关，全世界大约25%至30%的肺癌患者会发生EGFR激活性突变，据估计约有83% NSCLC肿瘤会表达HER3蛋白，这可能与转移发生率增加、存活率降低和对标准治疗的耐药性有关。

Patritumab deruxtecan （HER3-DXd， U3-1402）是由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶I抑制剂（topoisomerase I inhibitor）有效载荷组成，关键试验Herthena-Lung01结果在2021ASCO上进行了口头汇报^[5]。

图3 HER3-DXd结构示意图

试验结果显示，在57名接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，ORR为39%（95%CI 26-52%），DCR为72%（95% CI 59-83%）。中位随访时间为10.2个月时，估计的中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，中位PFS为8.2个月。

图4 HER3-DXd疗效结果

安全性方面，在接受5.6 mg/kg剂量治疗的患者（n=57）中的安全性特征与先前剂量递增试验结果一致。64%的患者（n=81）发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件（TEAEs）。

Hidetoshi Hayashi教授总结HER3-DXd治疗NSCLC好处为ORR为39%，中位PFS为8.2个月展现出了良好的疗效，同时可以观察具有不同耐药机制的患者的活性。但也存在一定限制：HER3表达病理学评估不可能提供患者选择；类似的毒性问题（肺和胃肠道），尽管ILD尚未出现。

在未来，研究者还将进行HER3-DXd在EGFR-TKI/铂类为基础化疗方案经治的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，同时积极探索HER3-DXd与奥希替尼联合治疗的疗效和安全性。

参考资料：

[1]S.Peters， et.al， Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25（1）:64-72

[2]K.Hotta， et.al， J Thorac Oncol . 2018 Feb;13（2）:273-279

[3]E.Smit et.al， ASCO2020

[4]K.Nakagawa， et.al， WCLC2020

[5]Pasi A Janne， et.al， ASCO 2021

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