2019ASCO肺癌九大靶点最新进展（下篇）
2019ASCO摘要新鲜出炉，肺癌九大靶点重磅新进展（上篇）
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EGFR篇
1. 厄洛替尼联合雷莫芦单抗或安慰剂治疗一线治疗EGFR+非小细胞肺癌患者（摘要号9000）
该研究纳入了未接受治疗的转移性非小细胞肺癌患者，基因检测为19外显子缺失或L858R突变，无CNS转移。449例患者随机(1：1)接受厄洛替尼(150 mg/d)+雷莫芦单抗(10 mg/kg Q2W)或厄洛替尼联合安慰剂治疗。
研究发现联合治疗组PFS、DOR较对照组显著延长，且安全性与单药组相似，表现出了厄洛替尼联合雷莫芦单抗双靶向药物联合治疗潜在的抗肿瘤活性。
对比吉非替尼单药与吉非替尼联合培美曲塞+卡铂化疗一线治疗晚期EGFR突变的NSCLV疗效（摘要号9001）
中位随访17个月后，影像学提示的联合治疗组和单药组ORR分别为81%和69%，中位PFS分别为16个月和8个月，联合治疗组OS也显著优于单药组（未达到：18个月）。结论：吉非替尼联合化疗对比靶向单药治疗显著延长了PFS和OS,但同时也增加了毒性。
奥希替尼联合化疗治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性分析（摘要号9083）
该研究分析了35例接受奥希替尼联合化疗的EGFR突变NSCLC患者，其中29例有CNS转移。16既往至少接受了一线的化疗/免疫治疗，34既往接受了第1/2代EGFR TKI。
研究发现，至诊断为转移性疾病以来，中位总生存时间为48.4mo(95%CI 30.7~NR)，至接受第一剂奥希替尼治疗以来，患者的中位总生存时间为19.6mo(95%CI 16.1~32.6)。该研究表明奥希替尼与多种标准化疗方案联合治疗是可行的，且不良反应可控。
奥希替尼联合necitumumab治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性分析（摘要号9057）
necitumumab是一种EGFR单克隆抗体，本研究评估了其联合奥希替尼在EGFRTKI耐药患者中的疗效。治疗方案为：奥希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根据既往治疗分为4个扩展队列： T790M阴性且最后一次接受1/2代EGFR-TKI后发生疾病进展；T790M阴性且最后一次接受3代EGFR-TKI后发生疾病进展；T790M阳性且最后一次接受3代EGFR-TKI后发生疾病进展； EGFR ex20ins且既往接受化疗后疾病进展。
一共纳入了55个可评估患者，详细数据请看下表，结果表明奥希替尼80mg,qd + necitumumab 800mg是可行的，且安全性良好，在在接受第3代TKI耐药表现为T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins化疗耐药的患者中也观察到了临床活性。
第三代EGFR-TKI抑制剂Lazertinib治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者的一/二期最新研究数据（摘要号9037）
Lazertinib(Yh 25448)是一种高选择性的、不可逆的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(Tki)，本文报告了其治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者一期/二期试验的最新数据。该试验纳入了晚期/转移性非小细胞肺癌在接受标准的EGFR-TKIs治疗后出现了耐药，伴或不伴无症状脑转移的患者。治疗方案为：Lazertinib每日一次，剂量在20至320毫克之间，为期21天。
共纳入127名患者，剂量递增组包括38名患者，在7个剂量水平下，分别为20至320毫克的剂量。89名剂量扩张组的患者 5个剂量水平为40~240 mg，未观察到剂量限制毒性，治疗时间中位数为9.7个月。
所有患者的有效率(ORR)为60%，T790M阳性患者为64%，T790M阴性患者为37%。脑转移患者(n=14)ORR为50%。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，T790M+患者为9.5个月，T790M-患者为5.4个月。亚组分析显示，在T790M+且剂量≥120 mg (n = 62)的患者中，ORR为65%，PFS为12.2个月。常见治疗的不良事件（TEAE）为骚痒（27%）、皮疹（24%）、便秘（20%）、食欲减退（19%）和腹泻（14%）。研究表明，Lazzetinib在EGFR T790M+ NSCLC患者中安全、耐受性良好，并且表现出良好的系统性和颅内抗肿瘤活性。
EGFR 20外显子插入变异的晚期NSCLC的中国患者的临床治疗结果（摘要号9043）
EGFR ex20ins的患者治疗方案仍非常有限，本文回顾性分析了相关的研究，共纳入165例EGFREx20INS NSCLC患者。研究发现一线接受含铂类化疗(N=105)(6.4m；95%CI：5.7~7.1)的患者的PFS中位数明显长于接受EGFR TKI治疗的患者(N=23)(2.9m；95%CI：1.5-4.3；P，0.001)，或EGFR-TKI(一代，N=14)(2.6m；95%CI：0.8-4.4；P，0.001)。二线接受紫杉醇化疗的患者(N=34)(4.1m；95%CI：3.3-4.9)比2线接受EGFR-TKIs(N=18)的患者PFS也更长(2.0m；95%CI：0.8~3.2；P=0.342)另外还有脑转移患者的数据，结果表明：化疗疗效优于目前批准的EGFR-TKIs一线或二线治疗方案，有必要对于有中枢神经系统活性的患者进行靶向治疗。
奥希替尼耐药原因探讨及临床意义。（e20726）
探讨奥希替尼耐药后分子机制。方法:回顾性分析广东省人民医院2015年1月27日至2019年1月31日收治的晚期EGFR突变T790M阳性使用奥希替尼治疗的NSCLC患者使用NGS分析耐药原因。
66例患者中，23例患者(34.8%)仍然有EGFR T790M，43例患者(65.2%)发现T790M丢失。12例患者出现C797S突变(发生率18.1%，与T790M共发突变占52.2%)，11例与T790M成顺式突变，1例与T790M成反式突变。在仍具有T790M突变的患者组与丢失T790M突变组间首轮进展PFS1时间无统计学意义(10.8个月vs. 7.0个月，P = 0.085)。
NGS组严格按照NGS结果行TKIs治疗(n = 36)，非NGS组给予化疗或最佳支持治疗(n = 11)。NGS组与非NGS组间二次进展的PFS2中位数差异有统计学意义(5.4个月vs. 2.9个月，P = 0.043)。NGS组的ORR明显高于非NGS组(16.2% vs 11.1%， P < 0.001)。结论:osimertinib耐药后的NGS可能有利于晚期egfr突变型NSCLC患者的临床结局。进一步的调查是必要的。
对3279例非小细胞肺癌患者进行EGFR罕见突变筛查。其中106例患者接受了埃克替尼治疗，69例IIIb-IV期EGFR罕见突变NSCLC患者在初次或进行埃克替尼治疗时进行肿瘤活检或采血，我们使用NGS检测患者的基因状态。
结果:69例接受埃克替尼治疗的患者中，69.57%(48/69)出现获得性耐药，30.43%(21/69)出现原发性耐药。原发耐药的患者基因表现为：有6例(28.57%)患者出现EGFR胞外域突变,5例(23.81%)患者出现BCL2L11缺失(BIM缺失多态性),3例(14.29%)患者出现了MET的扩增,1例(4.76%)患者出现了ERBB2扩增,1例(4.76%)患者出现MYC扩增,1例(4.76%)患者出现PTEN突变,1例(4.76%)患者出现PIK3CA基因突变,3例(14.29%)患者基因状态未知。
结论:EGFR胞外结构域突变、BCL2L11缺失、PI3K-AKT-mTOR信号通路(PTEN、PIK3CA突变)、MET扩增、ERBB2扩增或MYC扩增可能是EGFR罕见突变NSCLC对埃克替尼耐药的分子机制。
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ALK篇
布加替尼治疗新一代ALK-TKIS耐药患者的单臂二期试验结果（摘要号9027）
Brigatinib具有抗ALK-TKI耐药突变的活性，并具有CNS活性，但布加替尼对新一代 ALK-TKI耐药后的疗效尚不确定。该研究纳入了IIIB/IV期ALK+NSCL患者，并且接受新一代ALK-TKI治疗后疾病进展。
一共纳入了20例患者，既往接受的中位线数为3(范围1至6)，12例有中枢神经系统疾病。 研究发现，所有患者中，8例部分缓解，7例病情稳定，3例疾病进展。安全性方面，3级或4级AE为：肺炎（n=2）；中位PFS为6.4个月(95%CI：4.6~NE)。结果表明布加替尼在新一代ALK-TKI耐药后表现出不错的抗肿瘤活性，这项研究也正在进行第二阶段，将招收更多的患者。
区别。
Alta-1L试验生活质量分析：布加替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK+非小细胞肺癌(NSCLC)的三期试验结果（摘要号9084）
Alta-1L(NCT 02737501)是一项国际性的多中心试验，结果表明，布加替尼对比克唑替尼一线治疗可显著延长无进展生存期(PFS；HR：0.49，95%CI，0.33，0.74)，本文报告了后续的生活质量。结果发现，对比克唑替尼，接受布加替尼治疗的患者在生活质量方面也有显著的提升，如这些症状：疲劳、恶心/呕吐和食欲不振(P，0.05)等都有很大程度改善。详细请看下表布加替尼VS克唑替尼的HRQoL 结果。
三期J-ALEX试验：阿来替尼对比克唑替尼治疗ALK抑制剂敏感的ALK+非小细胞肺癌的最终PFS和安全性分析（摘要号 9092）
J-ALEX的初步分析显示，与CRZ（克唑替尼）相比，ALC（阿来替尼）具有更好的无进展生存期，本文报告了最终的PFS和安全性。该研究纳入了ALK+非小细胞肺癌，随机分别给予ALC(300 mg Bid，n=103)和CRZ(250 mg Bid，n=104)。在ALC组和CRZ组分别随访42.2个月和42.4个月后，两组的疾病进展或死亡事件分别占54%和86%。
最终两组PFS HR为0.37(95%CI 0.26~0.52)：ALC组IRF-PFS中位数为34.1个月(95%CI 22.1)，CRZ组为10.2个月(95%CI 8.3~12.0)。第二次OS中期分析尚不成熟(ALC组30.1%，CRZ组31.7%；HR 0.80，95%CI 0.35-1.82)。CRZ组大部分患者(77.9%)接受ALC作为后续治疗。
安全性方面，ALC组3~4级不良反应(37%vs61%)、因不良反应中断(40%vs82%)或停药(12%vs23%)患者的比例低于CRZ组。两组均未发生与治疗相关的死亡。该研究继续表现出来阿来替尼对比克唑替尼的优势，不仅在疗效方面，安全性也更胜一筹，我们期待接下来的OS数据。
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MET篇
Tepotinib治疗MET 14跳跃突变的NSCLC患者二期研究（摘要号 9005）
该研究纳入了85个MET 14跳跃突变的NSCLC患者，并按基因检测结果来源分为组织检测（TBX）或液体检测(LBX)，入组患者接受Tepotinib治疗剂量为500mg,qd。
在35个可评估LBX患者中，IRC评估的ORR为51.4%、INV评估的ORR为63.9%；41个可评估TBX患者中，IRC评估的ORR为41.5%、INV评估的ORR为58.5%，其他详细数据请看下表，结果表明无论是LBx，还是TBx检测到的METEx14突变的NSCLC患者中，Tepotinib均表现出了良好的抗肿瘤活性，并且安全状况良好。
对EGFR突变合并MET扩增采用EGFR-TKI+MET抑制剂治疗耐药后出现MET的二次继发突变的耐药机制分析及临床处理方法。（摘要号e20730）
背景:MET第二位点突变以前报道过几个用MET抑制剂治疗MET扩增或外显子14突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)病例。然而，MET第二位点突变的频率和这种基因改变患者的临床结果均未被研究，尤其是在egfr突变、MET扩增的晚期NSCLC联合靶向治疗中。
方法:回顾性分析2016年11月至2019年1月，22例EGFR突变、MET扩增晚期NSCLC患者，经EGFR和MET抑制剂联合治疗后，获得了足够的肿瘤标本。所有组织样本均采用下一代测序技术(NGS)检测。结果:D1246N、D1228N、D1228H、D1231Y、Y1230H共7例患者发生MET第二位点突变。MET第二位点突变的频率为31.8%(7/22)。中位PFS和OS分别为3.7个月(95%CI: 1.13-6.3)和6.9个月(95%CI: 0.2-13.7)。EGFR TKIs联合卡博替尼治疗第二突变患者的有效率ORR为50%(2/4)。但其他治疗的ORR为0%(0/3)，其中2例接受单药卡博替尼治疗，PFS分别为0.7个月和1.7个月。其中一名采用培美曲塞/卡铂加贝伐单抗治疗的患者的PFS为2.5个月。
结论:MET第二位点突变可能是egfr突变的晚期非小细胞肺癌获得性耐药的分子机制之一。具有这种突变的患者可以对卡博替尼联合EGFR TKI产生应答。需要进一步的研究来提高疗效。
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VEGF/VEGFR抗血管篇
目前尚无针对非驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗策略。本评估了apatinib联合长春瑞滨对非驱动基因晚期NSCLC患者的疗效和安全性， 30例晚期非小细胞肺癌患者曾接受过两种或两种以上的化疗，所有患者均接受阿帕替尼500mg、po qd加长春瑞滨60mg/m2 po qweek治疗。
结果:2016年1月至2018年11月共纳入30例患者。25例患者完成全部治疗。5例患者因不良事件停止治疗。所有患者的ORR均为36.3%(11/30)。所有患者的DCR均为76.3%(23/30)。所有患者的中位PFS为4.5个月(95% CI 2.4-6.6m)。所有患者中位OS均为10个月(3.8m-16.2m)。最常见的3 - 4级不良事件是非血液学的，包括手足综合征。结论:这些数据表明，阿帕替尼联合长春瑞滨治疗晚期非驱动基因突变的非驱动基因突变患者是一种较好的选择，且安全性可接受。
本研究评估了化疗或免疫治疗进展后的患者采用雷莫卢单抗联合多西他赛（R+D）治疗的临床疗效观察。选取3/1/15 ~ 6/30/18年接受2L/3L R+D治疗的成人晚期NSCLC患者，根据先前是否用过免疫治疗，患者被分配到ICI后的R+D组或非ICI后的R+D组。结果如下。
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HER2篇
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIS)是治疗EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的中流砥柱，但其疗效受到诸多因素的影像，本文分析了人表皮生长因子受体-2(HER 2)异常对于EGFR-TKI治疗结果的影响。
在354例（31.8%）EGFR突变NSCLC患者中，HER2状态如下：IH0（n=71，26%），IHC1+（n=148，53%），IHC2+（n=51，18%）和IHC3+（n=7，3%），发现IHC2+/3+的患者耐药时间要显著短于IHC0/IHC1+的患者。详细数据见下表，研究表明，EGFR突变的NSCLC中HER2蛋白的表达可能对EGFR-TKI的作用产生负面影响，对于这部分人群，可尝试进行EGFR/HER2-TKIs (如 afatinib)临床试验。
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KRAS篇
该研究的目的是评估Antroquinonol治疗四期NSCLC患者在两线治疗失败后的疗效，纳入了30个既往接受2-4线治疗失败的患者，其中15个KRAS+的患者，15个KRAS-的患者。入组后接受600mg/d剂量治疗。
研究发现，接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9个周，11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9个周，KRAS阴性和阳性人群中疾病控制率分别为100%、50%。该研究与既往数据相比，Antroquinonol单药治疗表现出了更好的PFS和OS，但在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群。
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其他
DS-1062A在晚期实体瘤患者中的一期试验研究（摘要号9051）
DS-1062A是滋养细胞表面抗原2(TROP2)靶向抗体药物偶联物，而TROP 2在上皮性癌(包括非小细胞肺癌)中高表达。该研究纳入了美国和日本的晚期实体瘤患者，并排除了有多个原发恶性肿瘤或未经治疗的脑转移的患者。
自2018年11月16日起，一共纳入了22例晚期非小细胞肺癌患者，分别接受DS-1062a剂量0.27mg/kg(n=4)、0.5mg/kg(n=5)、1.0mg/kg(n=7)和2.0mg/kg(n=6)治疗。总平均治疗时间（标准治疗时间）和累积剂量（标准剂量）分别为7.8(4.1)周和181.8(141.4)mg。在18例可评估的肿瘤中，1例为部分缓解(PR；1.0 mg/kg)，8例达到疾病稳定(SD)。
大多数(n=18；81.8%)患者出现了至少一个不良反应，最常见不良反应为疲劳。研究表明，在剂量为2.0mg/kg时，DS-1062a耐受性良好，未达到最大耐受剂量，该研究正在继续进行。
SAR 408701治疗晚期实体瘤的第一阶段研究：非鳞状非小细胞肺癌患者的剂量扩张队列（摘要号9072）
癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM 5)是一种在多种肿瘤类型中高表达的细胞表面糖蛋白，SAR 408701是一种靶向CEACAM5的DM4结合型抗体-药物结合物（ADC），本研究探讨了其用于晚期实体瘤中的安全性和耐受性。在剂量递增阶段，确定的SAR408701的最大耐受剂量（MTD）为100mg/m^2 IV，每两周。
截至2018年8月2日，共纳入22例非小细胞肺癌患者(21例腺癌，1例尚未报告)，队列里50%的肿瘤细胞表达CEACAM5。以MTD剂量接受治疗，既往接受的中位治疗线数为3；最终15例因疾病进展而终止，1例因不良事件(周围神经病变)终止；6例仍在治疗中。
研究评估的ORR为22.7%(5/22；90%CI 11.5~39.9)；疾病稳定者占40.9%。最常见的是治疗相关不良事件为角膜相关疾病(40.9%；包括角膜炎22.7%[1级]和角膜病18.2%)、呼吸困难(31.8%)、乏力(31.8%)、腹泻(27.3%)。结果表明，在CEACAM5表达≥50%的非小细胞肺癌患者中，SAR 408701具有良好的安全性，这些数据也支持该试验的进一步研究。
TAPUR是一项II期篮子研究，评估了特定基因突变的晚期癌症患者的靶向药物的抗肿瘤活性。本文报告了Palbociclib治疗CDKN2A突变的NSCLC患者队列的研究结果。该研究纳入了CDKN2A丢失或突变，且无RB突变的无标准治疗方法的晚期非小细胞肺癌患者，一共纳入了29例患者；其中1例不可评估，但列入安全分析。治疗方案为口服Palbociclib 125 mg/d，连续27天，随后停药7天。
研究发现，1例达PR，6例达SD，DCR为29% (90% CI, 15% to 37%)，详细数据请看下表。10例患者发生至少有3级或4级AE，包括疲乏、厌食、发热性中性粒细胞减少等。研究表明Palbociclib治疗CDKN2A突变的NSCLC患者表现出了良好的抗肿瘤活性，有必要进一步研究其疗效。
参考文献：
http://abstracts.asco.org/