“T+A”方案一线治疗肝癌高效低毒，免疫联合靶向的免疫2.0时代已经到来！
2019年8月29-31日，第十届亚太原发性肝癌专家会议 (Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert，简称APPLE)在日本札幌隆重举行。本次大会的主题是 “肝癌管理新的证据与共识”，大会报道了近年来肝癌治疗的新药及新型疗法，并对这些方法（药物）的最佳应用方式进行探讨。今天首先跟大家分享的就是来自罗氏的PD-L1抑制剂Atezolizumab（阿特珠单抗，T药）联合抗血管生成药物Avastin(贝伐珠单抗)的“T+A”方案一线治疗肝癌的最新研究结果。
一、 T联合A一线治疗肝癌，疾病控制率高达71%，ORR高达36%，CR率高达12%
GO30140研究是一项基于国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，研究采用篮式设计，其中A组为阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗不可切除肝癌、晚期肝癌患者（HCC）的队列。该队列共纳入104例HCC患者，这些患者都是之前未接受过系统性治疗且Child-Pugh评分≤B7。在患者基线特征中，肝外扩散（EHS）和/或大血管侵犯（MVI）占比高达88%，高于其他研究。57%的患者都是亚洲患者。患者接受阿特珠单抗（1200mg）联合贝伐珠单抗（15mg/kg），每3周一次，21天为一个周期。主要研究终点包括安全性、耐受性以及独立审查机构（IRF）基于RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），关键次要研究终点包括IRF基于HCC mRECIST评估的ORR、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）等。
中位随访时间12.4个月，主要终点指标
* 基于RECIST 1.1标准评估的ORR为36%。
* A+T方案整体耐受性良好且毒性可管理，3～4级治疗相关不良反应事件占39%。最常见的不良反应事件：蛋白尿（37%）、食欲减退（35%）和疲劳（28%）。
次要研究终点
* 基于HCC mRECIST评估的ORR为39.4%，
* 中位OS 为17.1 个月（13.8-NE），中位PFS均为7.3个月，中位DOR尚未达到。
* 截至2019年6月14日，IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的DCR均达到了71%，分别有76%和68%的患者处于持续缓解中。此外，基于RECIST 1.1和HCC mRECIST 1.1的评估，分别有12例、16例患者获得完全缓解（CR），CR率分别为12%和15%。
早在今年7月初，FDA授予了T药联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的突破性疗法认证。免疫联合抗血管药物一线治疗肝癌的临床试验中，除了T+A之外，PD-1单抗K药联合乐伐替尼，PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼都取得不错的结果。
二、K药联合乐伐替尼一线治疗晚期肝癌，疾病控制率高达93.3%
这是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（第1部分6例；第2部分24例）。大部分为男性患者（n=25），大部分为亚洲患者（n=23）。BCLC分期B期或C期的患者分别为9例和21例。Child-Pugh评分5分或6分的患者分别为26例和4例。大部分的患者没有大血管侵犯（n=28），4例患者既往接受过索拉非尼治疗。
入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。
研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。
基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，K药）与Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。
三、PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼一线治疗肝癌，DCR为72.7%，ORR高达31.8%
阿韦鲁单抗（avelumab）是一种pd-L1 IgG1抗体，具有多种肿瘤类型的临床活性；阿昔替尼（axitinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性作用于VEGF受体1/2/3。2019ASCO报道了一项评估阿韦鲁单抗 + 阿昔替尼治疗原发性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究结果。
共22名患者接受了阿韦鲁单抗和阿昔替尼治疗。根据瀑布图计算，采用RECIST和mRECIST标准，分别在15例（68.2％）和16例（72.7％）患者中观察到肿瘤缩小。按RECIST和mRECIST评估的客观缓解率（ORR）分别为13.6% (95% CI, 2.9%~34.9%)和31.8% (95% CI, 13.9%~54.9%)。OS数据在数据截止时还不成熟。
在HCC中，阿韦鲁单抗+阿昔替尼的初步安全性是可控的，疗效仍需努力。
国内药企也不甘人后，国产PD1联合靶向药的案例报道和临床数据接连公布，足以比肩既往研究。
四、恒瑞PD-1联合阿帕替尼二线治疗肝细胞癌，疾病控制率93.8%，一线试验正在开展
SHR-1210（卡瑞利珠单抗）是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，SHR-1210联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，于2018年10月发表于临床肿瘤学杂志上。试验招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。
目前，美国FDA和中国NMPA已经批准由秦叔逵教授与美国哈佛大学附属麻省总医院Andrew Zhu教授联合牵头开展“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，以挑战国际上现有的标准治疗方案，我们也期待国产PD-1联合阿帕替尼的临床研究取得不错的结果。
目前我司也在开展此实验，有兴趣的患者可以报名参加。
五、瑞戈非尼联合PD1单抗一线治疗肝细胞癌，试验正在开展
免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能与抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂，能减少肿瘤模型中的TAM。小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD1显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。
因此研究者正在开展PD-1联合瑞戈非尼的临床试验。如下图的瑞戈非尼联合K药一线治疗HCC的临床试验，瑞戈非尼联合O药治疗实体瘤的临床试验，均正在开展。
上述免疫联合靶向的方案虽然大多集中在I期研究，但确实开拓肝癌治疗新方向。相比传统的小分子靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼），至少目前的数据表明免疫联合可以接近甚至于超过靶向药物的单药治疗效果。
免疫联合靶向并不仅仅止步于此，再此基础上再联合，联合靶向或者再联合局部治疗（TACE介入/RFA消融/放疗）可能疗效会更好，当然需要临床数据来证实，相信不久的将来免疫治疗+靶向+的免疫3.0立体时代也正在开启。
参考文献：
2019 APPLE会议