2020AACR！FGFR2融合之外，胆管癌FGFR2再爆新突变，获益长达28个月！
今天，AACRI期会议报道已经结束，惊艳的研究数据不少，特别是肝胆肿瘤靶向及免疫治疗，一起来看看吧。其中最吸引众人眼球的便是FGFR2的新靶点，该实验中的一名胆道患者PR达28个月，还有PD-L1单抗阿替利珠单抗除了在肝癌以非常棒的成绩被NCCN批准用于一线治疗之外，在胆道肿瘤也开展了联合考比替尼的临床试验，达到阳性结果！
接下来一起看下去吧。
一、FGFR2新靶点，患者PR达28个月
相信大家对FGFR家族基因必定不陌生，作为胆道肿瘤中明星靶点，自从Pemigtinib吹响上市号角以来，FGFR2融合可谓是胆道肿瘤患者众所周知的状态，但FGFR不单单只有融合，还有突变和扩增，而这次又添新成员——FGFR2框内缺失。话不多说，直接介绍
研究分析了Dana-Farber癌症研究所中接受OncoPanel测序的272例胆道癌患者的体细胞变化（135个肝内胆管细胞癌，34个肝外胆管细胞癌和59个胆囊癌）。鉴定出的致癌性改变与先前报道的胆管癌基因组学相似。
其中有两个病例带有相同的FGFR2 p.H167_N173del。该缺失的体外表达导致肿瘤转化，并且其生长可以被FGFR抑制剂抑制。
这两名患接受了FGFR-1 / 2/3抑制剂（Debio-1347）的治疗，均获得了超过11个月的持续性部分缓解（PR）。其中一名患者对Debio-1347有抗药性，并发展出FGFR2激酶结构域突变（p.L617F），随后该患者接受了第二种FGFR抑制剂治疗，并达到了持续17个月的PR。在对第二种FGFR抑制剂具有抗性时，再次对肿瘤进行活检，发现其具有以前未检测到的的BRAF p.L597Q突变。第二名患者继续接受积极治疗。
数据表明，胞外域FGFR2框内插入缺失是罕见的，但在IHCC中是可靶向治疗的新的致癌性改变。
二、胆道新方案：阿替利珠单抗±考比替尼二、三线治疗胆道肿瘤，DCR达45.2%
说完了胆道肿瘤在靶点上的研究，接下来就分享PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合考比替尼。
在胆道肿瘤中开展的试验。令人激动的是该方案IMblaze370研究在结直肠癌中失败，但却在此次达到了阳性结果。
PD-L1抑制剂阿特珠单抗的作用机理如下，该药物可以通过与PD-L1结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫T细胞继续杀伤肿瘤细胞。其实作用机制上与比较熟悉的PD-1抑制剂是一样的。
考比替尼是一种MEK 抑制剂，可阻断MAP激酶通路，在细胞周期调控中起重要作用。临床前模型显示，MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用，可获得持久的抗肿瘤免疫作用。该试验的成功之处就在于此吧。
该研究是多中心、随机的2期试验，旨在探索PD-L1单抗阿替利珠单抗±MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）治疗胆道肿瘤（BTC）的疗效。共纳经过1-2线既往治疗的77名患者。随机分配为2组
A组（n=37, ICC=21, ECC=7, GBC=11)：静脉注射阿替利珠单抗（840mg ，q2w）。
B组（n=38, ICC=22, ECC=8, GBC=8）：每日口服考比替尼 (60mg，21天服用/7天停用)联合静脉注射阿替利珠单抗（840mg ，q2w）。
主要终点是根据肿瘤原发病灶进行分层分析和无进展生存(PFS)。
次要终点包括客观反应率、安全性和耐受性以及总生存率。
B组VS A组研究结果：
1、中位PFS：3.65个月VS 1.87个月 (p=0.027)
2、DCR： 45.2%VS 32.4%，其中B组1例PR (3.2%), 13例SD (41.9%),
3、不良反应：两组的3-4级治疗相关不良事件相似，且无治疗相关死亡。
从中我们不难看出阿替利珠单抗联合考比替尼达到了其主要终点，并显著延长了PFS。毒性可控，值得在BTC进一步研究。
三、A+T VS T单药一线治疗肝癌获益分析
该研究采集来自于参加1b期试验（NCT02715531）随机分为两组的HCC 患者的存档肿瘤组织或新鲜活检标本，
A组 (n = 104)：使用阿替利珠单抗+贝伐单抗；
F组 (n = 119) ：阿替利珠单抗±贝伐单抗
旨在研究可能与对使用A + T方案一线治疗不能手术切除的HCC患者中获益或耐药性相关的肿瘤基因标志物，还研究了抗血管生成药贝伐单抗是否对阿替利珠单抗有协同作用。
试验结果：
A组（90/104）：
在接受阿替利珠单抗+贝伐单抗方案治疗的患者中，我们分析了获益人群和非获益人群相关的肿瘤基因
1、PFS的获益与肿瘤突变负荷(TMB)无关：
2、CD274 (PD-L1)的高表达(p < 2.1 × 10−5)与T效应信号(GZMB，PRF1，CXCL9)
(p < 0.0004) 可使患者的PFS延长
3、Notch途径激活相关的基因表达(即HES1的高表达) 可使患者的PFS缩短
B组（91/119）：
在 VEGFR2 ( HR =0.36 [0.16-0.81]), Treg (HR = 0.35 [0.15-0.82])和TREM1/MDSC信号(HR = 0.43 [0.19-0.94]) 患者使用A + T方案比单药获益更明显，更能使PFS 延长。
四、免疫联合化疗：K药+化疗一线冲击胆道肿瘤！
KEYNON-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期研究，旨在研究K药联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道肿瘤患者的疗效。计划纳入788名患者。将按照1:1的比例随机分配，
A组： 静脉注射K药（200 mg，q3W）联合吉西他滨（1000 mg/m2，q3W）和顺铂（25 mg/m2，q3W）。
B组：吉西他滨（1000 mg/m2，q3W）和顺铂（25 mg/m2 ，q3W）。
主要研究终点是无进展生存期和总生存期。
次要终点是客观反应率、反应持续时间和安全性。