新发现：LDH升高和NLR＞3可能是超进展的危险因素？！免疫治疗的真实案例探讨
PD1/PDL1免疫治疗可引起独特的事件——超进展，即肿瘤不但不减小，反而增大速度较治疗前更快。这种现象不得不防。临床研究已初步发现多种基因突变（EGFR、MDM2/4、CDKN2A/B等）及高龄、转移灶多是超进展的危险因素。近日，又有新研究发现了其他潜在的超进展患者特征，一起来看看。
研究分析：超进展患者预后差，都有多转移灶、高LDH和NLR的特点
一项国外回顾性研究分析了2016年1月-2018年12月期间使用PD1单抗O药（欧狄沃）进行二线或三线治疗的晚期实体瘤患者。排除了接受过其他免疫药物的患者。共纳入了47例患者，包括肺癌（主要人群，占36例）、肾癌、头颈癌、肝癌和膀胱癌。其中14例为PDL1阳性，EGFR/ALK突变率为0，有至少两个转移病灶患者占了39例，乳酸脱氢酶（LDH）＞正常值的患者有19例，NLR（中性粒细胞与淋巴细胞比值）≥3的患者有14例。
在总人群中，O药治疗的ORR（客观缓解率）为27.6%，3例达到CR（完全缓解）。总人群的中位PFS（无进展生存期）为6.2个月，中位OS（总生存期）为12.3个月。在NSCLC（非小细胞肺癌）患者中，ORR为25%，中位PFS为6.6个月，中位OS为12.8个月。
共观察到3例（占6%）患者出现了超进展。这些患者都小于75岁，体能情况良好（ECOG PS 0-1），骨和肝都有转移病灶。
患者一：61岁，男，晚期NSCLC，有淋巴结、肝和骨转移。PDL1表达＜1%，EGFR阴性。患者在一线使用顺铂+培美曲赛达到PR（部分缓解），13个月后进展（主要是肝转移灶），遂使用O药作为二线治疗。免疫治疗前的肿瘤负荷的增加为36%，使用O后出现疲劳、呼吸困难、腹痛和骨痛加重。2.3个月时CT显示肝和淋巴结病灶大小增加了50%，同时还伴有心包积液、癌性淋巴管炎和新的肝转移灶。患者在免疫治疗2.8个月后死亡。
患者二：59岁，女，尿路上皮癌术后3年出现局部复发及肝、骨、盆腔淋巴结转移，PDL1表达阳性。患者一线接受顺铂+吉西他滨治疗，达到PR，8个月后出现骨和肝病灶进展，肿瘤负荷评估TGF（肿瘤生长率，即每月肿瘤体积增长百分比）为60%。患者在二线接受了O药后，病情迅速恶化，出现右侧疑似病灶区疼痛和骨痛，促使医生中断免疫治疗。O药治疗2.1个月时的CT显示，原发灶局部及肝脏都有进展，伴有腹水和双侧胸腔积液。患者在27天后死亡（PD1治疗的OS为3个月）。
患者三：73岁，女，晚期肝细胞癌，有骨转移，PDL1表达为阳性。一线索拉非尼治疗4个月后出现肝转移灶进展，肿瘤负荷增加44%。患者在二线接受O药治疗，迅速在用药1.8个月时出现4级的骨痛和疲劳，遂停用免疫治疗。CT显示肝转移灶进展伴大量的肝组织破坏，并且出现数个新的肝病灶、双侧肺转移灶，溶骨性骨损伤显著增加。患者在免疫治疗后3.4个月死亡。
研究分析：
①本研究中，超进展的发生率为6%。既往研究显示，超进展发生率为3%-29%，范围变动较大，这可能与超进展缺乏统一的定义和诊断标准有关。不过从这些数据来看，可以确定其发生率并不低，并且以上3例患者生存时间都因超进展而大幅缩短，因此应引起临床的重视。
②这3例有超进展的患者在接受PD1钱都有超过两个转移灶，既往数据也支持多发病灶与超进展发生相关。另外，其他研究也显示高龄、接受过放疗以及部分基因突变（EGFR/ALK、MDM2/MDM4、CDKN2A/B等）是发生超进展的危险因素，在本研究中因样本量有限而得出相似结论。不过，本研究的这3例患者都有LDH升高、NLR＞3的共同特征，是个值得关注的重点，不过基于样本量有限，这两种因素是否可引起超进展，需要进一步研究确认。
免疫超进展的临床警示及意义
1. 目前认为，接受免疫治疗2-3个月内肿瘤的TGR（肿瘤生长速率）或TGK（肿瘤最大直径变化）≥2倍就是出现超进展。
2. 超进展可明显缩短生存期，案例所示患者1-2个月左右就死亡，必须引起重视。初步探索的临床好发人群包括有特定基因异常如EGFR、MDM2/MDM4、CKNK2A/2B、染色体11q13异常的患者，以及高风险的高龄、有多发转移灶（≥2个）人群。这些患者首先推荐接受相应化疗或靶向治疗，若使用免疫治疗，应紧密复查及随访。对于快速进展的多发病灶患者，可通过局部治疗或化疗控制后再应用免疫，降低超进展风险。
3.在使用免疫治疗时出现影像学下病灶为增大，也要排除假性进展（可以继续从免疫治疗获益）的可能，应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。也可及时采用联合其他治疗的方法来减少误判带来的无法挽回的病情恶化程度。
4.一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。