爆！EGFR再现一新药，强势挑战奥希替尼耐药和EGFR20ins两大难题！
// 前言：
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EGFR是目前肺癌领域最重要的治疗靶标之一，影响了近20%的患者的生存治疗。在全球庞大的肺癌患病基数推动下，EGFR药物研发迭代迅速。而目前进入三代EGFR药物时代已经4年多，三代靶向耐药问题的解决仍是难题。同时，在EGFR突变类型中，还存在一类我们尚无法拿下的“最难治突变”的EGFR20ins突变，对于目前1-3代药物疗效差强人意。而今天为大家介绍的这款药物，非常强势，利用其独特的药物构型，同时挑战以上EGFR两大难题，获得不错的初期成绩，在2年时间内，数据公布、突破性疗法认定、中国临床试验获批，以迅雷速度向全球崭露头角，并逐渐走向国内临床。这样一款EGFR的新型药物，不可不知，系统了解一下。
一药双靶多功能的JNJ-6372
JNJ-6372是强生公司研发的一种可以同时靶向EGFR和MET蛋白的双特异性抗体药物。一药双靶，同时具有三大抗癌机制：
1、通过和肿瘤细胞表面的EGFR、c-Met受体结合，直接从源头上抑制EGFR、c-Met信号通路；而MET通路是目前已知导致EGFR耐药的最常见的旁路激活。
2、降解EGFR、c-Met受体，也是直接掐断EGFR、c-Met信号通路的源头；
3、单抗类药物还能调动免疫系统攻击肿瘤细胞。启动抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），原理简单解释就是JNJ-372这类单抗药物跟肿瘤细胞表面的特定受体结合后就挂在肿瘤细胞表面，免疫系统就误以为这是细菌或病毒入侵，就会派出免疫细胞，主要是NK细胞去裂解被抗体结合的肿瘤细胞。
多源的功能机制为该药的抗癌实力打下了不错的基础。那应用到患者身上，效果如何呢？
JNJ-6372挑战奥希替尼耐药患者
2019年ASCO报道了其针对EGFR和MET突变的疗效的一项临床研究：CHRYSALIS研究。
CHRYSALIS研究（NCT02609776）是一项开放标签、多中心的临床研究，评估了JNJ-6372治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性、药代动力学和疗效。研究的Ⅰ期临床试验纳入了108例经治EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期非小细胞肺癌患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。接受JNJ-6372治疗。结果显示，58 例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解（PR），总有效率为28%（16例PR患者中：8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它）。我们可以看到无论是C797S还是MET扩增，JNJ-6372都有一定的抗癌疗效。提供了一种广谱的后线处理方案。
奥希替尼耐药后人群获益情况
细究JNJ-6372的药物属性，也不难理解其在奥希替尼耐药后的有效性：（1）我们目前的1-3代的靶向药物，都是结合在EGFR胞内区的酪氨酸激酶区域的小分子药物，所谓的耐药往往是由于基因的突变导致氨基酸的变化从而影响的蛋白构型，使原本药物结合的靶位遮挡无法与药物结合。而我们克服的思路都是采用新型的TKI药物结合到其他靶位上。但6372打破了这一思路，其是结合在EGFR胞外区的单抗类药物，具有不同的信号阻断机制；（2）EGFR扩增是长期使用EGFR靶向药物后细胞产生的代偿耐药机制，在我们使用靶向药物的患者中常见。JNJ-6372可以抑制、下调，解决这部分的信号传递；（3）靶向MET，近1/5的奥希替尼耐药患者是由于MET通路的旁路激活导致。而我们处理的方式都是采用耐药后EGFR靶向药+MET抑制剂的双药联合方式进行。而最近的CANCER SCIENCE上也提出MET是影响奥希替尼耐药的影响因素。都表明MET通路与EGFR之间的密不可分的相关性。JNJ-6372可以直接堵塞双通路的信号传导。
当然，JNJ-6372在奥希替尼耐药的有效率仍有待提升，期待后续剂量试验设计调整或更成熟的临床数据。但JNJ-6372的出现为我们三代耐药提供了新的耐药处理思路，单抗、多靶、联合思路。
JNJ-6372挑战20ins，成绩斐然
首先了解一下EGFR最难治突变。EGFR 20ins的患者约占EGFR总突变患者的4~12%，是在EGFR 20号外显子上插入或重复一段氨基酸序列，从而激活EGFR通路，引发癌症。20号外显子翻译的氨基酸位点从762到823，起始于N-末端的谷氨酸Glu762，这是一个重要的催化位点，Ala763-Met766位于EGFR酪氨酸激酶域的C-螺旋，是磷酸转移中重要的作用位点。EGFR 20ins突变多发生在C-螺旋Met766之后的，小部分发生在位于C-螺旋的Glu762-Tyr764上。常见的EGFR 20 ins突变有A767_V769dup，S768_D770dup，A763_Y764insFQEA，D770_N771insNPG等，相比奥希替尼、吉非替尼，JNJ-6372（Amivantamab）的药物敏感性更佳。
纵观一下JNJ-6372在20ins的发展历程：
（1）2019ASCO，JNJ-6372初露锋芒，整体有效率30%
在CHRYSALIS研究中，采用奥希替尼治疗27例EGFR 20ins患者进行亚组分析，结果显示，有效率ORR达到30%， 疾病控制率DCR直接达到100%！如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-6372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。
20ins人群获益情况
（2）疗效优异，频获官方认定：FDA授予突破性疗法称号，国内临床试验获批！
基于JNJ-6372的优秀数据，2020年3月10日，美国FDA授予JNJ-6372突破性的治疗称号，用于治疗EGFR 20ins且铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌患者。在国内，2019年国家药品监督管理局（NMPA）也已批准了JNJ-6372（JNJ-61186372）治疗携带EGFR 20ins晚期NSCLC患者的临床试验（CTR20190589）。
（3）2020 ASCO再爆II期数据，疗效不减，整体有效率36%
今年ASCO大会上，JNJ-6372带着EGFR 20ins的最新数据再次回到大家面前：大会公布了CHRYSALIS的第二阶段的数据：研究纳入了50例EGFR 20ins的患者，采用JNJ-6372药物进行治疗，结果显示39例患者可以评价疗效，29例患者既往接受含铂化疗，整体有效率（ORR）为36%，其中铂经治患者ORR达到41%；所有患者中中位PFS为8.3月，铂经治患者的PFS为8.6月。3级以上AE为6%。
20ins人群获益情况
左：总突变患者；右：铂经治患者
空口无凭，真实案例显疗效
JCO上报道了两名EGFR基因20ins突变的患者，在接受JNJ-6372治疗后，肿瘤分别减少了65%、38.9%，无进展时间也分别为92周和32周。
用药后肿瘤减少65%
用药后肿瘤减少38.9%