攻坚需加量！2020ASCO：奥希替尼加量160mg挑战EGFR20ins和脑转移！
前 言
ASCO月底开幕在即，翘首以待。今天再为患者朋友们剖析一下大会公布的一线奥希替尼加量临床应用的摘要。同药异用有妙用，一起学习一下。
一
奥希替尼160mg挑战EGFR难治突变20ins，疾病控制率85%
研究代号ECOG-ACRIN 5162，是一项采用奥希替尼160mg治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者的一个II期研究。
研究背景
EGFR外显子20插入突变的患者，占4%-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。但该突变堪称“最难治”的EGFR突变，靶向治疗效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。该研究通过药物加量的形式探求奥希替尼160mg对于EGFR20ins的临床疗效。
方 法
确认的晚期EGFR20ins突变的非小细胞肺癌患者每日用奥希替尼160mg治疗直到疾病进展。患者至少需要一种前线治疗；具有稳定、无症状的脑转移也被允许入组。
结 果
在2018年4月到2019年7月之间，21个患者登记参与研究。截止到20年1月21日，6例患者继续治疗。在20例合格的患者，最佳的反应为4例患者达到疾病部分缓解PR，1例患者达到疾病完全缓解CR，确认的疾病客观缓解率ORR为25%，12例（60%）患者疾病稳定，疾病控制率达到85%。中位PFS为9.7个月，中位反应时间为5.7个月。不良反应方面：观察到的多于1例的3级的治疗相关的不良反应有：2例患者贫血，2例患者贫血，2例患者延长了QT间期，1例患者出现4级的呼吸衰竭，没有5级的不良反应。1例患者由于3级的不良反应贫血而停止治疗。
结 论
奥希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR20ins突变患者中展示了临床活性，反应率为25%，疾病控制率为85%，中位PFS为9.7个月。
总结：目前，针对EGFR20ins的药物报道不断，汇表于下。可以看到，TAK-788的数据整体是最优的（奥希替尼80mg组入组患者较少，暂不适合比较），ORR可以达到43%。不过目前该药还未上市，使用较难。而从药物可及性来说，奥希替尼的加量使用，为患者赢得了25%的有效率和9.7个月PFS，还是比较优秀的。
二
BLOOM研究：奥希替尼160mg治疗脑膜转移患者，颅内有效率62%！
奥希替尼160mg加量使用除了在20ins外，在极其难治的脑膜转移上也具有经典的使用。相较脑实质的病灶独立明显的特色，脑膜转移往往弥漫广泛、隐匿发现晚、药物疗效差，连一向局控能力很好的放疗也力不从心，生存时间3-10个月。因此，对于具有脑膜转移的患者的治疗常规的药物是不足够的。本研究通过TKI加量方式尝试解决难题。
研究目的
本研究（BLOOM 研究）是一项 I 期多中心开放标签临床研究，旨在评估第三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败且合并软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性、OS、神经功能、血液及脑脊液中奥希替尼及其代谢产物的 PK、脑脊液中 EGFR 敏感突变的拷贝数和安全性。
研究设计
纳入 18 岁以上、组织或细胞学确认为 NSCLC、明确有 19del 或 L858R 突变、脑脊液细胞学检查明确软脑膜转移、至少有 1 个可测量的软脑膜转移病灶（MRI）、既往 EGFR-TKI 治疗失败、ECOG 评分 0-2 分的患者。口服奥希替尼 160mg 每日一次，研究终点包括：ORR、DoR、PFS、OS、PK 和安全性。可测量病灶的标准参考 RECIST 1.1 标准，LM 的诊断标准参考 RANO-LM 影像学标准。
研究结果
共纳入 41 例患者，LM ORR=62%（95% CI 45%-78%），DoR=15.2 个月（95% CI 7.5 个月-17.5 个月），中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月，成熟度 78%），中位 OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月，成熟度 68%），28%（11/40）的患者确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除，57%（12/21）基线异常的患者有神经功能的改善，安全性和 PK 与奥希替尼其他研究相一致。
独立盲态中心评估：LM ORR=62%（95% CI 45%-78%）
中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月，成熟度 78%），中位 OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月，成熟度 68%）
神经系统评估：正常的患者比例增高，轻度、中度和重度患者的比例下降。
不良反应方面：所有患者都至少有一项不良反应，66%患者出现大于3级的不良反应，24%的患者有可能与奥希替尼治疗相关的不良反应。22%的患者因不良反应停止治疗，12%患者因不良反应药物减量。51%患者有严重不良反应。常见的不良反应包括:皮疹和痤疮，腹泻，恶心，皮肤干燥，甲沟炎，头疼，食欲降低，头晕等。
研究结论
奥希替尼 160mg 治疗 EGFR 突变阳性且合并软脑膜转移的 NSCLC 患者显示出非常有前景的疗效，同时双倍剂量的奥希替尼安全性良好，不良反应可控。
重病要重治，攻坚需加量！以此奥希替尼加量的临床应用为大家提供治疗思路。当然，民间既往有通过TKI脉冲或加量方式解决靶向耐药的思路，有一定的疗效，但维持时间并不久。因此也有患者朋友也有采用奥希替尼加量方式来处理耐药发生。根据药物剂量与疗效的线性关系，具有一定的理论基础，但缺乏临床验证，且毒副反应需十分注意。点滴进步，助力抗癌！
参考文献：
1.2020ASCO
2.J Clin Oncol. 2019 Dec 6:JCO1900457.
doi: 10.1200/JCO.19.00457. [Epub ahead of print]
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