医患携手，战胜病魔 | 科学管理ALK+NSCLC 助力长生存
众所周知，我国肺癌的发病率和死亡率均占首位，近年来，随着靶向治疗的发展，驱动基因阳性的肺癌患者得到了显著的改善。其中，ALK融合被称为“钻石突变”，患者朋友们科学治疗，可以获得长期的带瘤生存。为了更好地帮助ALK患者科学管理自己的疾病治疗。我们特邀北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师张力教授；内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科主任医师高俊珍教授；河北医科大学第四医院呼吸内科副主任王平教授三位国内肺癌诊治领域知名专家，为大家科普一下ALK+NSCLC的治疗和科学管理。
讨论环节精彩回顾
01
找药宝典：
临床上大约40%的ALK阳性患者会发生脑转移的问题，脑转移严重影响患者的生存时间和生活质量，请两位专家讲解一下临床上ALK阳性脑转移的治疗策略是怎么样的，对于肺部稳定，处理方式又是怎么样的，首先有请张力教授。
■ 张力 教授：
脑转移是临床上经常碰到的问题。也是患者朋友们非常关心的问题。
1.首先ALK阳性患者是比较容易出现脑转移的，这与EGFR阳性的患者容易脑转是一样的，这部分病人第一以脑转移为首发症状，即初诊就伴发脑转，其次就是在治疗过程中出现脑转移的进展，这两种情况在ALK阳性的病人里要较其他的病人都要更常见一些。原因是什么，目前来看原发就有脑转移的情形，目前机理解释不多，可能是由于这种细胞类型穿透血脑屏障的能力相对比较强，进入颅内形成转移灶。对于治疗过程中出现脑转移新发进展，临床目前认为是外周血中ALK抑制剂的血药浓度足够高，能够抑制肿瘤的复发，但脑脑脊液的药物浓度往往远低于外周血药浓度，如EGFR靶向药物的脑脊液浓度只是外周血药浓度的3%，最高的也超不过6%。因而无法有效抑制颅内肿瘤的发生。
2.在ALK脑转移处理上，两个方向：（1）按照现在的国内国际指南，临床把脑转移作为另外一个区域的转移，原则上是，处理脑转移，病灶多可以做全脑放疗，病灶少可以采用局部的放射刀来治疗。还有一种情况，如果是特别孤立的单发灶，或者孤立的不是单发灶，但少于或者等于三个的情况，如果确定没有全身其他部位的转移的情况下，实际也是手术的一个适应症。（2）药物方面，临床会优先选择对脑转移更为有效的二代ALK-TKI。对于使用TKI过程中，如出现寡转移的，我们会考虑ALK-TKI继续使用配合局部治疗。如果是脑转移跟全身的其他部位的转移同时出现的话，处理方法是对脑转移进行局部治疗，然后再更换全身治疗的方案，ALK在多代靶向药物治疗都耐药的情况下首先考虑转入化疗。
■ 高俊珍 教授：
张力教授已经非常全面的诠释了ALK脑转移的内部机制和治疗策略。我来解答一下第二个问题。对于肺部稳定、脑部进展的病人，处理方式是怎么样的。事实上对于这部分病人，一般情况下并不是真正的进展，往往可能就是刚才张教授说的情况，我们给的ALK抑制剂血药浓度是足够的，能够控制肺部的病灶，但由于血脑屏障的阻隔，脑脊液的药物浓度不够，或者被相关通路外排出来，从而导致颅内病灶局部控制率就差。基于这一机制，在整体处理方面我们就可以做一个分层处理，首先根据脑部进展有症状还是无症状区分，如果有症状一定要换药，换成二代，对脑部控制疗效更好的药物。如果无症状局部转移情况尚可，我们可以采用继续使用原来靶向药物，再针对脑转移进行局部治疗，局部治疗包括手术、立体定向放疗及全脑放疗等。不同情况，具体对待。
02
找药宝典：
临床上患者使用ALK靶向药时，出现一系列的失眠、食欲不振，心率过缓等一系列的不良反应，刚刚王教授也进行了系统的讲解。那从疗效和不良反应方面综合评价，哪种抑制剂是临床的更优选择呢？
■ 王平 教授：
刚才给患者朋友讲解了ALK靶向药相应的一些不良反应，从这些不良反应中，我们可以看到，一代靶向药克唑替尼的不良反应似乎更高一些，但总体以一级二级为主，可以通过减量或者是加用对症药物，实现症状缓解和控制。对于较重的不良反应，我们可以换成二代抑制剂色瑞替尼和阿来替尼。或者有的患者初治就选择二代色瑞替尼和阿来替尼，因为从临床上来看，色瑞替尼和阿来替尼的不良反应要低于一代克唑替尼。但基于药物的可及性以及医保方面，有的患者会选择克唑替尼。如果经济条件可以支撑，临床医生还是认为二代可能副反应更低一些，同时我们也要考虑个体差异性的问题，同一药物在不同患者身上也会表现出不同的安全性问题。因此在临床ALK药物患者的推荐上还是以患者的选择为主，医生可以给他作为一个很好的推荐。
■ 张力 教授：
在这个问题上没有特殊的意见来分享，同意高教授的观点。在这里以临床上碰到的心动过缓来讲，患者出现这一不良反应后，我们需要看看他心率下降的程度，多数病人经过观察，没有血流动力学方面变化，是可以继续用药的，按照分级，如果II度的话可以适当干预，如果是III度的话再采取绝对停药。
03
找药宝典：
ALK靶向治疗为患者带来了更好的生存提升是毋庸置疑的，但临床上始终无法避免耐药的问题，目前的药物研发也无法完全跟上ALK耐药的脚步，在服用ALK抑制剂的过程中，临床上会采取哪些方法延缓患者耐药？
■ 高俊珍 教授：
其实耐药是靶向治疗无法规避的问题，获得性耐药是我们开始用药时，就要想到去研究的问题。无论是针对ALK抑制剂的耐药，还是针对其他的靶向治疗耐药，其实思路是一致的，首先分析一下耐药的机制，我们会通过一些检测方法，无论是NGS测序，还是一些其他的动态监测，比如我们可以用血液的ctDNA来动态监测，达到分析耐药机制的目的，再根据药敏试验及耐药的继发突变位点，去筛选出适合的药物。其次我们还要分析各种靶向药物各自的优势，比如在药代动力学上有哪些优势，后续的耐药机制，然后进行临床用药相应的一线、二线、三线选择，这样我们治疗用药就会更有把握。综合分析，制定一个较优的排兵布阵，可能就能达到缓解耐药的目的。
具体来说，一代ALK抑制剂的耐药机制是相对比较简单的，可以采用二代ALK抑制剂进行解决；当二代的抑制剂耐药之后，耐药机制就开始变得相对复杂，后续的三代ALK抑制剂耐药会使治疗更为复杂，刚才讲课中也分析过，它会诱导出现一些双突变。也就说，一代序贯二代，耐药后的原因会更加复杂，更容易诱发出来双突变。而直接使用二代，耐药机制可能会简单一些，因此我们在排兵布阵的时候要做一个比较细致的分析，根据病人总体的疾病情况，例如有没有脑转移、肿瘤负荷有多高、总体的药物毒副反应，做好用药的排兵布阵。同时还要注重持续性的监测，我觉得最有前景的就是做动态的耐药监测，及时了解耐药机制，在整体过程中持续地调整治疗方向，这样延缓耐药的真正目的我们才能达到。
■ 王平 教授：
高教授解释的非常全面，在靶向耐药处理方面，我们最主要的就是精准治疗，可能耐药以后我们要有一个全面的分析，然后再作相应的检测，精准二次检、，三次检测，明确它的耐药机制，综合来分析再选择二线用药/三线用药，这样才能延缓患者的耐药过程，或者达到一个长的生存。
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