JAMA子刊 ！重磅汇总1600万+治疗报告，告诉你免疫检查点抑制剂是否安全

随着PD-1单抗K药和O药在国内的不断上市，患者病友们可以更加直接的使用免疫检查点抑制剂Immune checkpoint inhibitors (ICIs)。

人红是非多，PD-1单抗也不例外。在临床治疗中，我们也看到有报道患者使用免疫检查点抑制剂后致死的消息，究竟免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗以及CTLA-4单抗在临床治疗上是否安全？

最新发表在《JAMA Oncology》期刊的研究，报道了迄今为止ICI致命相关毒性效应的最大和最全面的分析。该分析收集了来自世界卫生组织（WHO）数据库中超过1600万份免疫检查点抑制剂引起的不良反应报告，以及7家免疫治疗研究最前沿的学术机构的免疫检查点抑制剂的治疗记录进行meta分析。发现不同的免疫检查点抑制剂引起的致死毒性反应谱，发生时间，发生频率，以及致死发生率远远低于常见癌症疗法，如化疗、干细胞移植和复杂癌症手术的死亡率。

免疫检查点抑制剂引起的毒性作用可能影响任何器官，并且源于自身反应性T细胞的活化，从而破坏宿主组织。 最常见的是，这些免疫相关的不良事件（irAEs）会影响结肠，肝脏，肺脏，垂体，甲状腺和皮肤，尽管涉及不常见的心脏，神经系统和其他器官。

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数据库中免疫检查点抑制剂引起的毒性反应谱

研究者访问了全球不良药物反应数据库（Vigilyze-Vigibase），该数据库包含从2009年到2018年1月期间超过1600万例病例报告，进而筛选出31059份个体ICI相关病例报告，确定了613例致命性irAEs。

其中CTLA-4单药致死的患者有193例，大多数为结肠炎（135 [70％]），PD-1/PD-L1抑制剂单药致死的患者有333例，大多数为肺炎（ 333 [35％]），肝炎（115 [22％]）和神经毒性作用（50 [15％]）。最后PD-1 联合CTLA-4致死的患者87例，常常来自结肠炎（32 [37％]）和心肌炎（22 [25％]）。

不同的免疫检查点抑制剂方案引起不同的致命性毒副反应。

1. 使用ipilimumab单药治疗，结肠炎/腹泻是非常常见的（135 [70％]）; 肝炎（31 [16％]）和肺炎（15 [8％]）发生的比例较小。

2. 相比之下，PD-1 / PD-L1单药治疗的致死性IRA分布广泛，包括肺炎（115例[35％]），肝炎（74例[22％]），结肠炎（58例[17％]），神经系统疾病事件（50 [15％]）和心肌炎（27 [8％]）。

3. ipilimumab联合PD-1/PD-L1治疗死亡最常见的原因是结肠炎（32 [37％]），心肌炎（22 [25％]），肝炎（19 [22％]），肺炎（12 [14％]）和肌炎（11 [13]％]）。经常共同发生肌炎和心肌炎。

随着时间的推移，致命毒性效应的报告增加 PD-1 / PD-L1单药治疗以及PD-1 / PD-L1联合ipilimumab治疗致死的数量大幅增加，超过65％的死亡发生在2017年和2018年1月期间。致命毒性作用的类型基本稳定，尽管所有治疗方案都会增加心肌炎。

为了确定与特定毒性效应相关的死亡风险，我们评估了不同类别毒性效应的死亡率。心肌炎似乎表现出最高的死亡风险，131例中有52例（39.7％）死亡。 肺炎，肝炎，肌炎，肾炎，神经系统和血液学的毒性反应均在10％至17％的报告病例中发生死亡。 报告的下丘脑炎，肾上腺皮质功能不全和结肠炎的死亡率最低（分别为2％，3.7％和5％）。

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7家学术中心分析免疫检查点抑制剂引起的毒性反应谱

为了更深入地探讨致命性irAE的临床特征，我们回顾分析来自7家免疫治疗领域最前沿的学术中心的所有ICI患者。

在3545例患者中（3228例[91％]患有黑色素瘤），我们观察到21例患者（0.59％）发生致命的irAE。 其中7例患者接受ipilimumab治疗，9例患者接受PD-1治疗，5例患者接受PD-1 联合 CTLA-4治疗。

这21名患者的致命毒性作用包括心肌炎（n =6），神经毒性事件（n = 5），结肠炎/肠炎（n = 6）和肝炎（n = 5）。irAE发病的中位时间为开始治疗后的15天，从有症状到死的中位时间为32天。

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免疫检查点抑制剂引起致命毒性的发生时间

为了确定发生致命毒性的发生时间，将多中心的数据与Vigilyze数据库结合起来，发现免疫检查点抑制剂引起的致命性irAE通常发生在早期治疗。其中PD-1联合CTLA-4组， PD-1单药和ipilimumab单药治疗组发生致命性irAE的时间分别为开始治疗后的14.5天,40天和40天。治疗后中位死亡时间，三组分别为35天，43天和64天（P = .27）

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免疫检查点抑制剂引起致命毒性的发生率

上面的数据库虽然有助于分析致命毒性发应谱和发生时间，但是无法最终确定发生频率。所以我们评估了所有的抗PD-1（nivolumab，pembrolizumab），抗PD-L1（atezolizumab，avelumab，durvalumab），抗-CTLA-4（ipilimumab，tremelimumab）疗法和以及免疫联合免疫（PD-1 / PD-L1 /加CTLA-4抑制）的临床试验。共包含112项试验和19 217例患者。

结果发现了122种与致命药物相关的AE，其发生率分别为0.36％（PD-1），0.38％（PD-L1），1.08％（CTLA-4），1.23％（PD-1 / PD-L1加CTLA-4）。

与CTLA-4单一疗法或组合相比，PD-1 / PD-L1单药免疫治疗发生的致命毒性较少。相比之下，PD-1单抗与PD-L1单抗之间致命毒性发生率没有差异。CTLA-4单药与CTLA-4联合PD-1/PD-L1相比，致命毒性发生率没有差异。

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综上所述

1、免疫检查点抑制剂确实存在引起致命毒性的不良反应，且不同的免疫检查点抑制剂引起不同的致命毒性反应。PD-1联合CTLA-4比PD-1单药，引发更多的irAEs（55％-60％vs 10％-20％）。而类固醇类药物能用来缓解由此引起的炎症，如：心肌炎、肺炎、肝炎和结肠炎等，并且通常十分有效。免疫治疗中，及时使用类固醇类药物辅助治疗至关重要！

2、老年患者更容易出现致命毒性，尽管发生概率仍然十分低。研究人员强调，这不一定说明老年患者使用免疫检查点抑制剂会有具有更多的副作用，但是当老年患者出现药物毒性时，他们可能会有更多的并发症！

3、免疫检查点抑制剂致死事件的发生率，远远低于常见癌症疗法，如化疗、干细胞移植，靶向治疗和复杂癌症手术的死亡率。免疫检查点抑制剂引起的0.36％至1.23％的相关死亡风险都要远远低于转移性实体瘤近100%的死亡率！

4、Ipilimumab致死率高于PD-1 / PD-L1治疗，主要由结肠炎引起，而抗-PD-1具有广泛的毒性谱。PD-1/PD-L1联合Ipilimumab更常见于多器官受累，并且近三分之一的死亡来自心肌炎，肌炎和/或神经系统事件。

你会因为0.36％至1.23％的死亡风险，停止免疫治疗吗？答案显而易见，但是我们同样不容忽视免疫检查点抑制剂引起的致命毒性，一旦出现，类固醇类药物用起来！

参考文献

Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis

doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923