【2018 CSCO】韩宝惠教授解析安罗替尼在非小细胞肺癌的三线治疗数
盐酸安罗替尼（Anlotinib Hydrochloride）是一种新型小分子多靶点TKI，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，通过抑制肿瘤血管新生和抑制肿瘤生长达到抗肿瘤作用。2018年5月9日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌血管靶向TKI治疗新篇章。
2018CSCO会上，来自上海交大附属胸科医院的韩宝惠教授对安罗替尼的ALTER-0303研究进行了报道，小编在这里为大家详细解读该研究内容。
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I期临床试
通过前期的计量探索研究发现，安罗替尼的最合适给药方案为连用两周停一周，12mg/d。结果也显示了安罗替尼的半衰期达116±47h。
在确定适用剂量后，随机开展了II期临床研究。
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II期临床试验
该试验纳入治疗线数≥3的晚期NSCLC患者，其中EGFR+、ALK+患者必须既往接受过相关TKI治疗。试验随机分为安罗替尼（n=60）及安慰剂（n=57）组，按12mg，qd，连用14d，停7d（21d为一周期），给药直至疾病进展。主要终点事为PFS，次要终点为OS。
结果显示安罗替尼的PFS明显优于安慰剂组（4.38 m vs 1.23m ，P＜0.01），OS对比为安罗替尼9.33m vs 安慰剂6.30m（P=0.23）。此结果最先在2015年WCLC上报道，并为后期研究奠定了基础。
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III期临床试
1、试验设计：
ALTER-0303为安罗替尼的III期随机多中心、双盲、安慰剂对照试验，入组条件为治疗线数≥3（或无法耐受治疗）的晚期NSCLC患者，其中EGFR+、ALK+患者必须经过靶向治疗，给药方式同II期试验。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DCR、QoL。试验共入组437人，其中安罗替尼组294人，安慰剂组143人。
2、基线情况：
两组涵盖了各式各样的非小细胞肺癌人群，鳞癌 腺癌均有，基因突变均有。真实覆盖了几乎所有的肺癌人群。两组基线特征无差异。
3、试验结果：
A.主要终点：
安罗替尼的OS比安慰剂长了3.33m（9.63m vs 6.30m，P＜0.01）。具有明显统计学差异。
在6个月、12个月和18个月的生存率上，安罗替尼在分别比安慰剂组高了17.80%、12.23%和3.49%。优势稳定且长期维持。
B.次要终点：
PFS结果显示，安罗替尼比安慰剂延长了3.97个月（5.37m vs 1.40m，P＜0.01）。
安罗替尼的ORR也比安慰剂高了8.48%（9.18% vs 0.7%，P＜0.01），而安罗替尼的DCR比安慰剂高了43.98%（80.95% vs 37.06%，P＜0.01）。
C.安全性：
安罗替尼组的3级及以上不良事件发生率比安慰剂组低。具体发生率见下图。
4、亚组分层分析：
按EGFR表达、病理类型、治疗史差异、靶向药使用情况及时间、化疗方案分层。
A.EGFR表达：
无论对EGFR表达阳性或野生型的患者，安罗替尼均能显著延长OS及PFS。基因突变与否均可三线使用安罗替尼。
B.病理类型：
对于腺癌患者，安罗替尼显著延长OS及PFS；对于鳞癌患者，安罗替尼显著延长PFS，OS的延长无统计学意义。
C. 治疗史差异：
安罗替尼作为三线治疗时，OS及PFS均显著提高；作为三线以上治疗时，PFS有显著提高，但OS的延长无统计学意义。
D. 靶向药使用情况及时间：
经过EGFRTKI一线或二线治疗的EGFR+患者，安罗替尼能有效延长PFS；而安罗替尼对于EGFR+患者的OS获益只体现在一线治疗用过EGFR-TKI的患者。对于EGFR+患者，无论既往TKI治疗时间长短（＞或≤8m），安罗替尼均能延长PFS及OS。
E. 化疗方案：
无论患者化疗方案如何，安罗替尼均显著延长PFS。对于以下两种情况患者，安罗替尼能延长其OS：
EGFR(-)既往接受多西他赛/长春瑞滨+铂类；
EGFR(+)既往接受培美曲赛/长春瑞滨/吉西他滨+铂类。
5、影响因素分析：
COX回归分析（所有人群），脑转移和吸烟是降低OS的影响因素；而肿瘤手术及安罗替尼治疗是延长OS的影响因素。脑转移是降低OS的影响因素；而年龄≥70岁、肿瘤手术及安罗替尼治疗是延长OS的影响因素。
另外，研究也分析了两组EGFR+患者的生存时间均比EGFR-的长，提示EGFR+患者可能经TKI治疗后预后较好。
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总结
ALTER-0303证实了盐酸安罗替尼在NSCLC的三线治疗中能同时带来OS及PFS获益。此研究也在II期研究基础上进一步以大样本验证了安罗替尼的安全性。亚组分析结果显示，能从安罗替尼获益的患者人群较广，无论是否EGFR（+）、腺癌或鳞癌、三线或以上治疗，都能从安罗替尼的治疗中获益。
ALTER-0303在2018年8月9日发表于JAMA oncology，获得影响因子20.871！并在2018年获得《CSCO原发性肺癌诊疗指南》推荐，可谓在NSCLC靶向药的发展起到了举足轻重的作用。从该试验的结果来看，安罗替尼日后可以往结合治疗（肿瘤相关手术）或联药（其他TKIs）治疗方向发展，以期待往NSCLC前线治疗发展，造福社会。