刷屏啦！FDA又提出免疫治疗新biomarker，你属于MSH类患者吗？

刷屏啦

今天肿瘤界微信朋友圈刷屏的一则要闻就是昨夜FDA公布的一条新适应症，批准pembrolizumab (KEYTRUDA)用于治疗既往治疗失败的不可切除的或转移的MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR（错配修复蛋白缺乏）的实体肿瘤患者。大家之所以看重，是因为第一次免疫药物批准适应症按一种生物标志物来，而不是按癌种。其无论对于未来免疫治疗的优势人群筛选及药物研究走向都是一种导向。

但是这个适应症与我们临床实际相结合，医生及患者朋友们又该如何指导临床实践呢。

1. 所有的患者都适合MSH/dMMR检测吗？

MSH/dMMR虽然在很多癌种中都有检出率，但主要集中在子宫内膜癌及胃肠道肿瘤中。2016年发表在nature medicine的一篇文献检测了18个癌种的MSI的情况。结果显示：MSI-H在子宫内膜癌、结直肠癌、胃腺癌中比例最高。子宫内膜癌的发生率近30%，结肠腺癌、胃癌的发生率均为19%左右。其次在直肠腺癌、肾透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌中也具有一定的比例。这些类型的患者可以优先考虑。

2. 如果是高发癌种，那该如何进行MSH/dMMR的检测呢？

人类基因中存在一些简单的重复序列称为微卫星。微卫星很容易发生错配而导致基因突变。那在我们的人体内就存在这样的一个监控系统——错配修复（MMR）系统，负责监督和纠正微卫星中产生的错误，该系统里主要的工作人员就是MLH1，MSH2，MSH3，MSH6，PMS2等蛋白。如果他们没有合成即缺乏，就可以引起微卫星错配无法纠正呈现高度不稳定（MSH），PCR或NGS基因检测就可以呈现出与正常组织不同的碱基峰度而被发现。

因此dMMR≈MSI-H。二者在检出率上保持90%以上的一致性。二者的不完全一致主要基于甲基化导致的表观沉默。而dMMR的检测是基于蛋白层面，需要组织进行免疫组化，普通的三甲医院都可以做到。MSI-H的检测是基于基因检测层面，采用一代PCR或二代NGS。基因检测相比免疫组化，检测信息更全面。大家可以根据自己的医疗条件进行选择。

3. 如果真是dMMR/MSH的患者，免疫治疗的疗效怎么样呢？

围观一下此次FDA批准基于的临床试验数据。此次是基于5项多中心单臂研究，共收纳149例dMMR/MSH的患者，其中主要以结直肠癌为主（n=90例），其他59例涉及其他14种癌种患者。都接受pembrolizumab 200mg，每3周一次的治疗。结果显示：有效率ORR为39.6%（59/149），其中11人达到完全缓解、48人部分缓解。而且在有效的患者中，疗效持续时间6个月以上的占78%。，作用持久。90例结直肠癌患者总体有效率ORR为36%，其他14种癌症总体有效率为46%。此结果对于晚期既往治疗失败的肿瘤患者来说还是非常可观的。

4. 本质：MSH其实是基因突变高负荷的一类

高度的微卫星不稳定灶可以引起基因突变累加，很多的研究都已表明，MSH的肿瘤患者的突变数量明显增高。

突变的基因越多，基因指导合成的异型蛋白就越多，肿瘤的免疫原性越高，免疫治疗的效果自然会更高。研究也表现出突变负荷与免疫疗效的直接相关性。突变负荷TMB也将成为重要的免疫指标。

目前免疫药物的生物预测指标仍处于多角度研究中，更多的优势人群患者将被甄别筛选出，实现免疫疗法的精准治疗。

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