新生儿黄疸规范化用药
几乎所有新生儿都会发生黄疸,其血清或血浆总胆红素(total bilirubin, TB)水平超过成人正常值上限1mg/dL(17.1μmol/L)。
黄疸是新生儿期常见表现,大多在出生后 2~3 d出现, 4~6 d 为高峰期,大部分为生理性过程,少数可发展为高胆红素血症,严重者可导致急性胆红素脑病及核黄疸,造成永久性神经损害或终身残疾,甚至危及患儿生命。适时、有效的评估及处理对于预防胆红素脑病的发生、降低其致残率和致死率具有十分重要的意义 。
目前大多数新生儿生后 2~3 d 就随母亲出院回到家中,由于对新生儿黄疸认识不足,缺乏定期监测。当出现严重的高胆红素血症时,若处理不当,错过最
佳干预时机,容易导致胆红素脑病。
新生儿高胆红素血症定义
胎龄(gestational age, GA)大于等于35周的新生儿高胆红素血症定义为在小时Bhutani百分位列线图中,血清或血浆TB大于第95百分位数,应予以干预。
新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程,因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素。高危因素包括同族免疫性溶血、葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶( G-6-PD )、窒息、显著嗜睡、体温不稳定、败血症、代谢性酸中毒、低白蛋白血症。
对于胎龄 ≥35 周的新生儿,目前多采用美国Bhutani 等制作的新生儿小时胆红素列线图或美国儿科学会推荐的光疗参考曲线作为诊断或干预标准。(见下图)
依据上述建议及指南,当考虑光疗或低危、中危患儿达到或超过美国儿科学会( AAP )指南小时胆红素列线图中的 40 百分位线,且未达到光疗标准时,可以开始给予药物干预及密切观察,必要时开始光疗;在光疗时也可同时服用药物以促进胆红素的排泄,但对胆红素水平已达换血标准,或已出现胆红素脑病需马上住院换血治疗;伴有胆管或消化道畸形或遗传代谢疾病的新生儿黄疸需咨询专科医生;胆汁淤积型黄疸需特殊治疗;对于已经出院回家的新生儿黄疸患儿,必须进行密切观察,如未达到光疗标准,可以给予药物治疗。
根据低危中危高危新生儿采取不同光疗干预值(见下图)
根据低危中危高危新生儿采取不同换血干预值(见下图)
西药制剂
白蛋白
白蛋白可结合血浆中未结合的胆红素,使之不能透过血脑屏障,减少胆红素脑病的发生,并能加快胆红素转运,降低血浆未结合胆红素水平 。
适应证:① 需蓝光照射治疗的新生儿黄疸,可考虑联合应用白蛋白,对有效降低血清总胆红素、间接胆红素水平有一定帮助;② 严重高胆红素血症,当血清胆红素水平接近换血值,给予白蛋白输注,可结合血清游离胆红素,降低血中游离胆红素进入血脑屏障的风险,缩短光疗时间 。
用法与用量(强推荐):白蛋白 1 g/kg ,静脉滴注。
注意事项:① 白蛋白输注时,需密切监测患儿有无过敏反应;② 输注白蛋白结合游离胆红素,使结合胆红素比例增高,光疗时注意青铜症发生;③ 由于白蛋白相对分子质量及浓度较大,具有扩容作用,易增加心脏负荷,使用时需用输液泵控制白蛋白的用量与滴速,一般采用先慢后快,必要时在使用前先检查患儿的心、肾功能,如有不适立即停用。
苯巴比妥
新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性较低,苯巴比妥具有诱导酶活性的作用而增强肝脏清除胆红素的能力,使血清胆红素水平下降 。
适应证:① 有高胆红素血症家族史的新生儿,根据新生儿黄疸高峰多在 4~6 d 出现,且苯巴比妥在口服 2~3 d 后才明显发挥作用的特点,建议出生后 24 h~3 d 给药;② 苯巴比妥可增加胆小管的胆汁流量,可用于新生儿溶血症、 G-6-PD 缺陷症、 继发胆汁黏稠的高结合胆红素血症的辅助治疗。
用法与用量(一般推荐):有高胆红素血症家族史的新生儿,生后 24 h~3 d 给药,口服剂量为 5~8 mg/( kg · d ),分 2~3 次服用,持续 3~5 d。
注意事项:① 因其有中枢神经抑制作用,可引起新生儿嗜睡、反应差等不良反应,一般不建议使用;② 对孕妇临产前使用苯巴比妥预防新生儿高胆红素
血症,疗效尚不确定。
丙种球蛋白( intravenous immunoglobu-lin , IVIG )
母婴血型不合溶血病新生儿使用 IVIG可封闭网状内皮系统的 Fc 受体,减少吞噬细胞对致敏红细胞的破坏。
适应证:母婴血型不合溶血病新生儿,如果加强光疗后血清或血浆胆红素仍然继续上升,或在换血疗法阈值的 2~3 mg/dL ( 34~51 μmol/L )之内,则推荐给予 IVIG 。
用法与用量(一般推荐): IVIG 0.5~1.0 g/kg 于 2~4 h 静脉持续滴注,必要时可 12 h 后重复使用 1 剂 。
注意事项:有使用 IVIG 适应证的母婴血型不合溶血病患儿较少。
虽有实验室证据确诊但黄疸轻、无需光疗者不需要使用 IVIG ;达光疗者先光疗,如果黄疸程度重、进展快,经光疗 +IVIG 后,血清胆红素水平仍上升且达到换血水平应首先予以换血治疗。
黄疸合并感染(抗生素,IVIG,脾氨肽口服冻干粉)
新生儿败血症会导致黄疸或黄疸加重,其原因为细菌毒素一方面可抑制肝酶活性,另一方面促进红细胞破坏,从而使血清胆红素升高;在 G-6-PD 缺乏的高发地区,感染往往是引起 G-6-PD 溶血的重要原因。因此,对于黄疸合并感染者,应加强抗感染,如果胆红素水平达光疗标准予以光疗,重症感染如需增强免疫功能可给予 IVIG 。国内有个别报道指出,脾氨肽口服冻干粉只通过提高免疫功能,增强新生儿抗感染能力,从而降低感染发生率 。
用法与用量(一般推荐):黄疸合并肺炎及败血症患儿,首先选择敏感的抗生素,重症感染可联用 IVIG ,脾氨肽口服冻干粉可用于辅助治疗,一般为 2 mg 口服, 1 次 /d ,连续使用 7 d 。
G-6-PD 缺乏症
G-6-PD 缺乏症主要是由于红细胞 G-6-PD 酶活性缺乏使其抗氧化损伤能力下降,导致胆红素生成增加和胆红素结合能力不足,使胆红素生成和排泄失衡所致。而 G-6-PD 缺乏是新生儿黄疸的重要病因,对 G-6-PD 缺乏的新生儿进行早期干预,可避免引起核黄疸及其他并发症。一些南部 G-6-PD 缺乏高发地区,例如:广东、湖南、江西部分地区等,对于新生儿黄疸行常规 G-6-PD 检测对预防溶血性贫血有重要意义 。
G-6-PD 的治疗:① 积极治疗高胆红素血症,防止胆红素脑病的发生,达到光疗标准者应给予光疗,注意补充维生素 B 2 ,补充保证足够的液体,达到换血时予以换血,溶血严重出现茶色尿者应同时使用碳酸氢钠碱化尿液;② 溶血性贫血较轻者,不需要输血,去除诱因后 1 周内大多自行停止,注意发生溶血危象,严重者可输 G-6-PD 正常的红细胞 1~2 次,同时密切注意肾功能,若出现肾衰竭,应即时采取有效措施;③ 原发病治疗,如新生儿败血病抗感染;④ 对症治疗;⑤ 新生儿出生时避免使用维生素 K 1 等药物;⑥ 避免接触樟脑丸、熊胆、黄连、珍珠粉等诱因,母亲服用氧化剂类药物或进食蚕豆后不要给新生儿哺乳 。
胆汁淤积综合征(高结合胆红素血症)
新生儿黄疸的另一类型是高结合胆红素血症,是肝胆功能障碍的表现,常出现于出生 1 周后,多为病理性疾病。近年发病率逐年升高,大约每 2500 名同年龄阶段的新生儿中就有 1 例胆汁淤积性黄疸患儿 。如果治疗不及时,可致患儿生长发育迟缓、脂类和维生素吸收不良,严重者发展为胆汁性肝纤维化、肝硬化、肝衰竭。本研究仅对目前应用较广泛并得到认可的治疗药物推荐如下:
茵栀黄口服液 作为传统的中药茵栀黄方剂,在亚洲地区作为新生儿黄疸的防治用药已有几个世纪 ,疗效显著。
用法与用量(一般推荐):体质量 >3 kg 者 5 mL/ 次,2 次 /d ,口服;体质量 <3 kg 者 3 mL/ 次, 2 次 /d ,口服 。
熊去氧胆酸( ursodeoxycholicacid , UDCA )UDCA 是目前美国食品与药品监督管理局( FDA )批准的唯一用于治疗胆汁淤积的药品,新生儿特别是早产儿的应用疗效及安全性是肯定的。
用法与用量(强推荐):10 mg/ ( kg ·次), 2 次 /d ,口服。
苯巴比妥 苯巴比妥作为一种肝药酶诱导剂,诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和 Na + -K + -ATP 酶活性,增强胆酸的合成,增加胆汁流量,促进胆汁排泄。
用法与用量(一般推荐):1.5~2.5 mg/ ( kg ·次),2 次 /d ,口服 。
母乳性黄疸
母乳性黄疸通常发生于纯母乳喂养或以母乳喂养为主的新生儿,足月儿多见,以未结合胆红素升高为主,其发生率占出生 4~7 d 新生儿黄疸患儿的49.25% 。目前母乳性黄疸的发病机制尚未完全阐明,可能与新生儿胆红素肝肠循环增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶活性异常等有关 。如果母乳性黄疸较重,高胆红素血症明显时,必须要查明有无其他病因,黄疸指数过高时也应考虑光疗。目前用于治疗新生儿母乳性黄疸的药物尚缺乏循证医学证据,根据有限的临床研究仅对目前应用较广泛并得到认可的治疗药物推荐如下。
茵栀黄口服液 用法与用量(一般推荐):体质量 >3 kg 者 5 mL/ 次, 2 次 /d ,口服;体质量 <3 kg 者3 mL/ 次, 2 次 /d ,口服 。
清肝利胆口服液 有研究发现,清肝利胆口服液可减少胆红素肝肠循环,加速其分解和排泄,且未见明显不良反应,可作为治疗新生儿母乳性黄疸的常规用药。
用法与用量(一般推荐):3~5 mL/ 次, 2~3 次 /d ,口服。
益生菌 研究发现,双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可促进新生儿正常肠道菌群的建立,加速肠道内胆红素还原成尿胆原、粪胆原排出体外,并可降低粪便黏度,促进胃肠蠕动,有利于肠道中的胆红素排出 。
用法与用量(一般推荐):双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 0.25 g/ 次, 2 次 /d ,口服。