精准肾脏替代治疗
精准肾脏替代治疗
常德市第一中医医院ICU 邓彪
重症行者翻译组
综述目的
本文回顾了目前支持精准医学在重症患者急性肾脏替代治疗（RRT）中的应用证据，重点关注时间、溶质控制、抗凝和技术革新。
近期研究发现
精准医学最适用于危重患者RRT的时机。由于最近的随机对照试验未能就何时启动急性RRT提供共识，启动急性RRT的决定应基于患者个体的临床特征(例如疾病的严重程度、临床参数的演变)和后勤考虑(例如组织实施问题，机器和一次性用品的供应情况)。精准医学的另一个可提供的是动态透析剂量，因为患者可能需要不同的透析剂量，这取决于患者个体因素和临床过程。尽管推荐使用枸橼酸局部抗凝（RCA）作为连续性RRT的一线抗凝治疗，但应根据患者的临床情况对RCA方案进行修改并考虑其他抗凝方式。最后，RRT技术的发展通过提高机器精度、连接到电子病历和自动减少停机时间，提高了透析传输的精确度。
总结
RRT已成为危重病人的一种复杂的治疗方法，可以根据不同的临床需求精确定制处方。
关键点
●精准医学最适用于很多方面急性RRT实施。
●最近的随机对照试验未能就何时启动急性RRT提供共识，启动急性RRT的决定应基于患者个体的临床特征(例如疾病的严重程度、临床参数的演变)和后勤考虑(例如组织实施问题，机器和一次性用品的供应情况)。
●精准医学的另一个可提供的是动态透析剂量，因为患者可能需要不同的透析剂量，这取决于患者个体因素和临床过程。
●抗凝可适应多种情况：局部枸橼酸盐方案和其他抗凝剂可根据许多患者的临床情况（例如出血风险、、钙浓度变化）进行个体化。
●RRT技术的发展提高了精度
在透析过程中，通过提高机器精度，连接到电子病历和自动减少停机时间。
引言
持续肾脏替代治疗(CRRT)仍然是危重患者严重急性肾损伤(AKI)的基石治疗。评估肾脏替代治疗(RRT) 实践的不同方面的研究，包括起始时间、剂量、方式和抗凝， 形成了一系列标准实践的共识指南。但是，RRT和CRRT的实践仍然是多种多样的，并且这些指南并未建议如何最好地使RRT适应个体患者的需求。考虑到危重病人的异质性及其动态改变，个性化的RRT处方可能更合适。新的RRT技术允许通过使用反馈系统来个性化处方，以帮助临床判断，并提供良好的耐受性和准确的RRT。本篇综述探讨了精准医学时代RRT启动的时机、溶质控制、抗凝和技术的应用。
病人和时机的选择
按照惯例，RRT用于急性治疗AKI危及生命的并发症，包括严重的高钾血症，代谢性酸中毒，容量超负荷，明显尿毒症表现和可透析的中毒。除了这些适应症，在没有危及生命或紧急并发症的AKI的危重患者中启动RRT的最佳时间是非常有争议的。从理论上讲，早期启动可以尽早控制尿毒症毒素、体液平衡和代谢异常，但这是以不必要的RRT为代价的。相反，延迟启动可能会使患者直接面临急性肾损害的危害，但在某些患者中可能可以实现自主肾功能恢复和避免RRT。
迄今为止，四项关于RRT时机的大型随机对照试验(AKIKI 、 ELAIN 、 IDEAL-ICU 和STARRT-AKI)和最近对1800例患者的患者水平Meta分析显示，使用AKI分期标准来确定时机的早期或延迟启动之间的死亡率没有显着性差异。这些研究的结论是，延迟RRT策略具有良好的耐受性，可以减少RRT的使用并节省医疗资源。此外，基于性别、年龄、顺序器官衰竭评估（SOFA）评分、脓毒症状态、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和慢性肾脏病的亚组之间的死亡率没有发现差异。然而，早期启动RRT可能有利于需要早期液体控制的患者，如烧伤、术后、心源性休克或液体超负荷患者。此外，应考虑早期和延迟RRT策略对长期患者预后的影响，因为在ELAIN研究中，患者的1年随访显示早期RRT组发生主要不良肾脏事件的风险（持续肾功能障碍、透析依赖和死亡率的综合结果）明显降低。STARRT-AKI (NCT-02568722)是迄今为止针对RRT时机的最大的跨国试验，目前已完成了3000名患者的登记，并证实将RRT启动时间提前25小时对死亡率没有影响。有趣的是，根据这项研究，加速策略组的生存者在标准时间上对RRT的依赖性显著提高（10.4比6%）。这项研究由于样本量最大，收集到的信息量巨大，在未来几年内肯定会提供更多关于许多二次分析的信息（如两组未接受RRT的患者的结果，不良事件的数量和类型，不同适应症之间的时间效益）。接下来的研究(目前的知识空白)将可能集中于临床风险预测的更精确，急性肾损伤的液体管理策略，更好地理解是否存在急性肾损伤未治疗的危险，以及探讨儿科急性肾损伤中的这些问题。
在AKIKI和STARRT试验中，延迟组约有一半的患者肾脏可自行恢复。与需要RRT的延迟组患者（61.8%）相比，从不需要RRT的患者死亡率最低（37.1%）。在IDEAL-ICU 研究中，28%的延迟组患者有自发肾恢复，这表明AKI分期不能单独用于决定RRT的启动。一些生物标志物，如血浆中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL) 和速尿应激试验(FST)，已被用于风险分层，并可纳入决策过程。利用现有的生物标志物或功能测试可以潜在地区分高风险患者使临床医生能够密切监测患者，并允许在出现紧急指征时迅速实行RRT。
当代谢和液体需求超过肾脏的排泄能力，导致需求和能力不匹配时，也应考虑RRT启动。对肾功能的需求包括非肾脏合并症、急性疾病的严重程度以及溶质和液体负担(如尿素、肌红蛋白、氨)。肾脏生产能力代表内源性肾功能。当代谢和液体需求超过肾脏的代谢能力时，应考虑用RRT来 '卸载 '应激和/或受损的肾脏。需求容量不匹配是动态的，应定期评估。如果需求逐渐增加而能力下降，临床医生不应延迟RRT，但可以选择对整体状况和肾脏能力有所改善的患者采用观察-等待方法。RRT启动的其他考虑因素应包括是否存在其他器官衰竭和是否需要其他器官支持（如体外膜氧合、血浆置换和肝脏支持）。最后，启动、维持或退出RRT的决定应尊重患者和家属的意愿。在整体治疗目标转向舒适护理的情况下，启动或继续RRT对整体预后几乎没有增加价值。
未来的研究应着重于开发客观的方法来评估需求-能力不匹配，并用不同的时间阈值来验证这一概念。还应开发一种结合临床和实验室数据和/或生物标志物进行RRT预测的临床决策支持系统（表1）
溶质控制
CRRT剂量的在实施过程中使用尿素作为低分子量毒素去除的替代标记。小溶质清除率大约等于废液量，表示为每单位时间（h）每体重（kg）的废液量（ml）。溶质清除与分子量、筛分系数、膜类型、膜蛋白堵塞和膜形态有关。在开具CRRT处方时，临床医生应量化剂量并考虑目标分子，记住不同的剂量会影响小分子和大分子的清除率以及酸碱平衡。剂量对非预期溶质去除的影响，如磷酸盐，镁，营养物质和维生素和药物（特别是抗生素），在处方剂量时应考虑到。根据两项多中心随机对照试验，目前KDIGO指南建议，最低治疗剂量为20-25ml/kg/h。高剂量的CRRT尚未被证明能改善AKI危重患者的生存或肾脏恢复，此外，低血压发作和低磷血症在高剂量CRRT中更常见。其他不良影响包括快速渗透压变化引起的失衡综合征，以及热量过度损失引起的低温。一些人群例如烧伤、肝衰竭、术后患者，可能受益于高剂量CRRT，但这一点尚未得到一致性验证。日本最近的一项研究表明，低于建议的剂量（中位数14.3 ml / kg / h）可以在不增加医院死亡率的情况下实现足够的尿素和肌酐清除率。然而，这需要在其他背景设置下进行验证，以证明其通用性。
目前的剂量研究受到患者RRT整个疗程中固定剂量处方的评估的限制。将CRRT 剂量作为一个静态概念并不适合所有患者，因为临床条件、生理反应和代谢需求是动态的。一种动态的CRRT剂量方法集中在实现特定的日常目标和根据患者的需要调整剂量。这种个性化的方法允许更精确的方法来服务于危重病人不断变化的需求。临床医生可选择在肾功能极低的高分解状态下增加CRRT剂量，一旦患者临床病情好转或尿量增加，再减少剂量。
一些研究表明由于导管失功、中断、换袋或程序造成的机器停机时间，交付剂量比规定剂量低20-30%。此外，对流CRRT模式的滤器前置换液稀释了进入滤器的血液，降低了治疗剂量。因此，当前指南建议规定的治疗剂量为25–30 ml/kg/h，以适应报警中断或CRRT的临时停机。交付的剂量可通过多种方法测量，包括强度或时间平均剂量。强度是效率和实际处理时间的乘积。效率是以ml/kg/h为单位的清除率。时间平均剂量在24小时框架内以ml/kg/h表示。废液尿素/血尿素氮比小于0.8与过滤器效能降低有关，应定期测量并用于指导滤器更换。应至少每24 小时定期评估治疗剂量。
精确的CRRT剂量应适应特定的目标溶质。除尿素和肌酐外，CRRT剂量的其他指标应包括酸碱控制、钾控制、适当的抗生素剂量和营养调整。临床医生应该评估RRT启动的触发因素是什么，以及它们是否被纠正。应采用抗生素的治疗药物监测，以微调各环境中的剂量。为提高CRRT剂量输送的精确度而提出的质量措施包括确定具有尿素清除率测定的患者比例，实施完成的处方剂量，有效治疗时间，溶质每日变化和管路压力变化。Griffin等人实施了一项质量改进计划，其中包括将平均24小时CRRT治疗剂量纳入电子健康记录（EHR）流程图，将CRRT治疗剂量添加到程序说明中，修改CRRT设置以显示剂量计算并为实施者进行相关培训。在5个月后，对共识CRRT剂量的依从性从33%增加到66%。剂量不足和过量也有显著下降。CRRT技术的进一步改进应包括测量所提供的剂量和自动调整机器以提供所规定的剂量，或建议设置修改的能力。下一步将是调查实施这一技术以提高共识建议的依从性是否能改善患者的治疗效果并具有成本效益。
抗凝
抗凝是目前CRRT处方中最可定制的一个环节。抗凝的选择应该适当地符合病人的临床需求。直到现在，最常用的抗凝方法是注入普通肝素（UFH）进入体外回路和滤器。肝素给药的优点包括低成本，药物易于获得，通过激活的部分凝血活酶时间（aPTT）易于监测以及可获得拮抗剂（鱼精蛋白）。但是，明显的缺点包括出血风险增加（例如继发于脓毒血症相关的血小板减少症和/或凝血病;大手术，肝切除;创伤），肝素诱导的血小板减少症（HIT）和由于肝素抗性导致的抗凝无效。接受全身肝素抗凝的CRRT患者中有5% - 40%发生出血。在某些患者中，为了达到治疗性的aPTT需要异常高的UFH量。这种形式的肝素“抵抗”可归因于低抗凝血酶（AT）水平、先天性缺陷（罕见）、肝素清除率增加或血小板因子4、胶原、生长因子、弹性蛋白酶和因子VIII结合导致的肝素结合蛋白水平增加。
近年来已经开展了在不影响全身性凝血的情况下向CRRT环路提供局部抗凝血的技术。局部枸橼酸盐抗凝（RCA）已被证实，与肝素相比可延长滤过器寿命，降低并发症、停机时间和费用，目前已被推荐为无禁忌症患者CRRT的一线抗凝策略。该区域技术基于CRRT回路中电离钙（iCa）的可逆螯合，这是凝血级联反应中许多步骤的辅助因子。目前枸橼酸流程的中的若干方面可适用精密RCA。目标iCa水平可以根据患者的临床情况进行调整。例如，在一名高风险的枸橼酸累积患者中，通过减少每毫升血流量所输送的枸橼酸量，可将CRRT管路中经典的iCa目标水平0.3–0.4 mmol/l改变为0.5 mmol/l。相反，在高凝状态的患者（如受冠状病毒疾病(COVID)-19 影响的患者）中，可能需要将管路iCa降低到小于0.25mmol/l以防止过早凝血。这可以通过将枸橼酸的剂量增加到3.5–4 mmol/l来实现。RCA还允许以较低的血流量提供高的对流清除率，而无需担心相对较高的过滤分数会导致回路凝血。目前的CRRT技术可以更安全的监测抗凝治疗，可以便捷的从一种类型切换到另一种类型。
技术
过去30年，CRRT设备的发展是渐进式的。如今，第四代CRRT设备已经融合了技术创新，提高了机器可用性(大分辨率屏幕、详细的治疗信息、故障排除说明等)、治疗准确性(如自动减少停机时间)、治疗通用性和研究能力(数据存储和下载)。未来的技术改进应允许对目标实现情况进行监控，并在未达到目标的情况下提出处方修改建议。这对于实现目标处方/实际剂量和目标净超滤是重要的。第二，手动，授权或自动生物反馈系统（图1）。举例来说，患者的实验室结果（如尿素、抗生素谷浓度、电解质、酸碱、细胞因子）可以反馈到自动或半自动处方算法中，以协助临床医生相应修改CRRT处方。第三，通过信息技术手段(即电子病历)实现患者与机器信号的连接。这将允许为专门针对CRRT和患者并发症(如预警和防止即将发生的凝血或患者血流动力学不稳定)管理和排除故障的人工智能协议收集临床数据，或改善这些复杂患者的其他临床方面(如时间或剂量要求)。第四，最后，数据可用于质量评估，以评估和不断更新每个中心在质量指标方面的治疗业绩（即管路寿命、不良事件的发生、达到的治疗剂量、使用的消耗品）。
结论
CRRT是目前治疗AKI危重患者最精确的方法之一。它的多维性使它成为一个复杂而强大的工具，需要(临床和技术)专业知识和持续的研究。通过这种多维度特性，可以根据患者的个体需求和临床疗程，量身定制CRRT处方的时间、剂量和抗凝剂。对于这些复杂的危重病人，一刀切的标准处方并不是最理想的，应该因人而异地开出不同的处方。