肥胖患者的ARDS：特异性和管理

重症行者翻译组  朱雪梅

简介

肥胖是一个全球性健康问题，已成为世界性主流疾病。现在内外科ICU肥胖患者已很常见。据估计，至少20%的ICU患者是肥胖患者。肥胖患者重症监护治疗的重要挑战之一就是成功的呼吸管理。胸壁重量和腹部脂肪量对肺顺应性的负面影响，导致功能残气量和动脉氧合降低，尤其在仰卧位以及全身麻醉和机械通气后更进一步恶化。肥胖患者有发生困难肺复张和肺不张的风险。肥胖患者的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发病率增加。

尽管肥胖可导致许多疾病，也增加了人群（非选定）全因病死率，但是与非肥胖的ARDS患者相比，肥胖的ARDS患者死亡风险相似或者更。因此，ICU的肥胖患者代表了一组特殊人群，可能与非肥胖患者不同。本章节主要目的是总结最近有关肥胖ARDS患者的流行病学、临床结局、病理生理学、呼吸支持和辅助治疗等内容。

流行病学和病理生理

肥胖和ARDS风险

肥胖患者易患ARDS。Gong等 对1997年至2009年收治的1795名患者的研究报告显示，与正常体重相比，肥胖与ARDS相关（肥胖者OR=1.66，95%CI 1.21-2.28）；严重肥胖者OR=1.78，95%CI 1.12-2.92）。校正基线因素后，较高体重指数（BMI）和肥胖均与较长的住院时间相关，但与ARDS病死率无关。与此类似，Anzueto等2004年对349个ICU、4968例成人患者进行的一项前瞻性多中心国际队列的二次分析观察到，肥胖患者ARDS和急性肾衰竭的发生率更高。调整因素后，与正常体重相比，肥胖与ARDS的发生率显著相关，肥胖患者OR为1.69（95%CI 1.07-2.69），严重肥胖患者OR为2.38（95%CI 1.15-4.89）；而与机械通气时间、住院时间或病死率无关。这些结果在最近的荟萃分析中得到证实，这表明肥胖显著增加了ARDS的发生风险（合并OR=1.89，95%CI 1.45-2.47，I2=50%，P<0.00001，n=30583）。

肥胖患者的呼吸生理学可能可以解释为什么肥胖患者ARDS的发病率会增加。肥胖患者的解剖和生理变化，对面、颈、咽、胸壁和肺部造成了影响，过多的腹部脂肪会增加腹腔压力，使得横膈上抬，进一步加重胸壁重量，可能会增加基础水平的胸膜腔压力。虽然总肺容量和肺活量值通常保持正常，但功能残气量减少。在潮气通气期间，功能残气量下降可触发外周边依赖型气道的关闭，并且由于潮气通气低于吸气相压力-容积曲线的下拐点，故而肺顺应性下降。这些可导致肺不张、通气-血流比值失调和低氧血症，并且在仰卧位时更严重。这也导致了后续的感染和ARDS的发生。胃食管反流病和困难插管发病率的增加也增加了插管期间肺吸入的发生率，潜在导致了ARDS的发生。

值得注意的是，尽管肥胖患者的ARDS发病率增加，但四个肺损伤预测评分中仅有两个评分，即肺损伤预测评分（LIPS）和急诊肺损伤预测评分（EDLIPS）把肥胖作为预测因素，而肥胖未包括在外科肺损伤预测评分（SLIP-2评分）和早期急性肺损伤评分（EALI评分）中。

肥胖ARDS患者的预后

尽管肥胖ARDS患者的预后存在争议，但似乎肥胖ARDS患者的预后与非肥胖者的相似或者更好。表1显示了几个观察性研究中肥胖ARDS患者的流行病学和临床结局。Ni等对ARDS患者进行的荟萃分析显示，与正常体重相比，体重过轻与高病死率相关（OR=1.59，95%可CI 1.22-2.08，p=0.0006），而肥胖（OR=0.68，95%CI 0.57-0.80，p<0.00001）和病理性肥胖（OR=0.72，95% CI 0.56-0.93，p=0.01）更可能与低病死率相关。这与Zhi等人的另一项荟萃分析结果相似：肥胖与低的ARDS病死率显著相关。然而长期预后难以明确。最近一项大型、多中心、前瞻性ARDS存活病例的队列研究显示，纳入144个候选预测因子中，入院时肥胖与6个月内较差的生活质量相关(EQ-5D) 。

尽管缺乏数据界定机制，但对这些发现有几种潜在的解释。在解释双侧浸润的肺不张时，肥胖患者可能被误认为ARDS。Gong和他的同事发现肥胖患者多次PO2/FiO2<200更有可能是高ARDS发病率的标准，而不是影像学表现，肺不张也与较低的PO2/FiO2比值相关。尽管肺损伤相似，但与正常体重患者相比，肥胖患者可能更容易发生低氧血症，因为其发生肺不张的几率增加，后者导致了相对低的PO2/FiO2比值，也易误诊为ARDS。在不合适的通气设置下（呼气末正压[PEEP]过低），功能残气量降低可能参与了肺泡损伤， 加重低氧血症。此外，最近证据表明，肥胖会诱发低度炎症，通过预处理机制，随后可能产生一个保护肺免受进一步损害的过程。不过有两个重要的混杂因素（confounding factors）限制了这些观察性研究的外延，同时也能解释这种差异。对肥胖未进行分类（程度、体脂分布(男性型肥胖vs 女性型肥胖，注：男性型肥胖脂肪主要聚集在腰部，女性型肥胖脂肪主要聚集在臀部及大腿)、肌萎缩性/非肌萎缩性肥胖），对患者肌力、功能、代谢状态未评估（胰岛素敏感性）。正如最近对肥胖Zucker大鼠的研究显示那样，肥胖患者膈肌力量可能更强。与非肥胖大鼠相比，肥胖大鼠在基线和机械通气后的膈肌力量增加，这可能是ARDS患者的保护因素，有助于撤离机械通气。在考虑肥胖与ARDS的关系时，另一个关键因素是临床医生可能认为肥胖患者具有更高的不良预后风险；这种看法可能导致患者提前入住ICU。增加监测，以及增加预防措施，这可能可以解释为什么肥胖患者的预后更好。患者的内科或者外科状态也可能是一个混杂因素。我们的研究小组采用倾向性评分匹配分析，对14年来791名住院的肥胖患者进行了前瞻性、观察性研究，评估了内科或与外科疾病对ICU肥胖患者短期和长期临床结局的影响。其中20%的患者为ARDS。主要结果是，内科组ICU病死率高于外科组，且ICU后365天病死率仍显著高于外科组。调整入院疾病后，肥胖患者和非肥胖患者的ICU病死率差异无统计学意义。目前认为所有肥胖患者ICU结局都相似的观点应该重新被审视。

通气支持

方格1是肥胖ARDS患者机械通气管理的推荐总结。

体位

仰卧位时患者处于头部高于脚部45°的位置可能有助于肥胖患者撤机。头低脚高位可以减少跨膈压和肺不张，从而改善气体交换。

通气设置

应采用保护性通气，即低潮气量、中高PEEP和肺复张策略。由于肺并不随体重增加而增长，应根据理想体重、身高和性别设定潮气量，而非实际体重。在20世纪前10年，根据理想体重设定低潮量的建议应用得很差。O'Brien等人研究显示，2006.2.1至2008.1.31纳入的三个ICU、580名成人机械通气患者，与正常体重患者相比，病理性肥胖患者以预计体重计算时经常接受较高的潮气量通气。同样，Anzueto等对2004年前瞻性收集的数据进行了回顾性分析研究，相对于根据预计体重设置高的潮气量，严重肥胖患者更有可能接受根据实际体重设置的相对低的潮气量。自这两项研究开展以来，肥胖患者的通气管理已经发生改变。在法国蒙彼利埃中心，对2009年至2017年肥胖和非肥胖的ARDS患者的呼吸机设置进行了分析。纳入ARDS患者400例，非肥胖患者295例，肥胖患者105例，与之前的两项研究相比，我们观察到呼吸机设置在肥胖和非肥胖患者中是合适的：基于理想体重设定的潮气量在肥胖和非肥胖患者中差异没有显著性。

考虑到腹压和胸壁重量的增加以及预防肺不张的发生，与非肥胖患者相比，肥胖患者需要更高的PEEP。在最近的研究中，Pirrone等人显示临床医生常用的PEEP值（11.6±2.9cmH2O）并非病理性肥胖ICU患者的最佳值。呼气末压力滴定之后的肺复张策略显著改善了肺容量、呼吸系统顺应性和氧合。研究人员评估了两种滴定呼气末正压方法的效果（PEEP下降法和呼气末跨肺压法），结果显示在呼气末肺容积、呼吸力学或气体交换方面没有显著差异。两种评估PEEP的方法确定了相同的最佳PEEP水平（20.7±4.0 vs.21.3±3.8 cmH2O；p=0.40）。Nestler等人的研究也显示了全麻下手术室肥胖患者的相似结果。作者使用电阻抗断层扫描进行了个体化的PEEP滴定，并指出平均PEEP为18cmH2O是优化呼气末肺容量的必要值。但是接受优化PEEP的患者需要更多的静脉输液和血管活性药物。

驱动压、跨肺压、跨胸腔压

一些研究表明，较高的驱动压（驱动压=平台压-PEEP）与ARDS较高的病死率相关。然而，在肥胖ARDS患者中，驱动压与病死率之间的关系少有研究。呼吸系统（图1）包括肺和胸壁，气道压力与跨肺压（对肺评估，=肺泡压力-胸膜压力）和跨胸腔压（对胸和腹评估，=胸膜压力-大气压力）相关，这在肥胖与非肥胖者的患者不同。与非肥胖患者相比，肥胖患者因为跨胸腔压力的原因使得部分压力相对更高（胸膜腔压升高，可通过食道压力测算）。造成呼吸机相关肺损伤（VILI）的关键因素是高跨肺压力导致的局部肺过度膨胀（图1）。这些病变可以通过计算平台压来评估，后者指胸壁和肺扩张所需的压力。如前所述，肥胖患者的胸壁非常僵硬，使得基线水平的胸膜腔压力升高，呼吸机施加的大部分压力将用于扩张胸壁而不是肺。平台压升高可能与跨胸腔压升高有关，而不是跨肺压的升高，后者往往伴随着肺泡的过度膨胀。我们设想，在肺通气面积有限且胸壁僵硬的ARDS肥胖患者中，驱动压不能代表实际作用于肺的压力，也可能与病死率不相关。我们观察到，非肥胖患者第0天的驱动压在90天存活者(11.9±4.2 cmH2O)中明显低于非存活者(15.2±5.2 cmH2O, p < 0.001)。然而，肥胖患者第0天的驱动压在90天存活者中(13.7±4.5 cmH2O)与非存活者(13.2±5.1 cmH2O, p = 0.41)相比没有显著差异。这些结果在多变量分析中得到证实，表明驱动压不是肥胖患者病死率的独立危险因素。最近的研究结果表明，驱动压不适合用来评估肥胖ARDS患者的病情严重程度或预后。

为了区分胸壁压力和肺压力，在患者中应用经食道压力评估跨肺压力可能是合适的。最近的一项研究探索了呼吸系统与跨肺驱动压（气道平台－PEEP与吸气相食道压力－呼气相食道压力之间的差异）、肺力学和28天病死率之间的关系。结果表明，通过食道压力计测定滴定PEEP以获得跨肺正压可以提高弹性力和驱动压。24h内下降的呼吸系统和跨肺驱动压的治疗策略可以改善28天病死率。采用食道压力监测，上述策略可以应用于肥胖患者。Eichler等显示，在腹腔镜减肥手术中，患者术前需要较高的PEEP水平，以便在整个呼吸周期内维持正的跨肺压。在重症监护室，Fumagalli等人旨在研究肥胖患者出现急性呼吸衰竭时跨肺压、肺力学和肺形态之间的关系。他们发现，肥胖患者跨肺压为低值或负值时，能预测肺萎陷和潮气式的肺复张/去复张。对一些研究者来说，这些结果进一步支持使用食道压力测定跨肺压来监测ARDS肥胖患者。

神经肌肉阻滞剂

神经肌肉阻滞剂可用于肥胖患者。当使用神经肌肉阻滞剂时，由于镇静药物在脂肪中的迅速在分布，必须特别注意全麻期间的觉醒意识。双谱指数（BIS）监测有助于预防全麻期间的意外觉醒，尽管其在这方面的疗效仍存在争议。

辅助治疗

俯卧位  俯卧位可以使背侧组织比腹侧组织更多地被复张，肺膨胀沿背侧中轴分布更均匀，不匹配的通气灌注比值减少。在非肥胖人群中，Gurin等报道严重ARDS患者早期应用长时间俯卧位治疗可显著降低28天和90天病死率。如前所述，肥胖患者更容易出现功能残气量下降的肺不张，可能更容易对俯卧位治疗产生效应。有研究对特定的肥胖患者（BMI>35 kg/m2）俯卧位治疗的安全性和有效性进行了分析。主要结局是评估俯卧位并发症的发生率，次要结局是评估对气体交换、医院感染率和死亡率的影响。66名接受评估的患者中，20名患者至少发生过一次并发症，肥胖和非肥胖患者的发生率相似（10/33 vs.10/33，p=1.00）。两组患者俯卧位PaO2/FiO2比值较仰卧位明显增加（p<0.0001）。肥胖患者俯卧位时PaO2/FiO2比值明显高于非肥胖患者（p=0.03），而仰卧位时的PaO2/FiO2比值无统计学意义。这是一项由训练有素的团队进行的单中心研究。需要特别小心避免腹部压力增加和相关并发症，如肾衰竭和缺氧性肝炎，这些可能由俯卧位触发。可采用头低脚高位的Trendelenburg和最佳腹部脂肪摆位来避免这些不良反应，如图2所示。

体外膜肺  静脉-静脉体外氧合膜（VV-ECMO）已作为ARDS常规治疗无效时的另一种选择。除了置管困难外，在病理性肥胖患者中获得足够的回路流量也是一项挑战。许多中心为肥胖人群提供ECMO支持时存在明显的犹豫。然而，在最近一项研究显示，肥胖的ECMO患者中，III级肥胖与不良结局无关。接受ECMO治疗的55例ARDS患者中，12例为病理性肥胖（BMI>40 kg/m2）。两组间ECMO前机械通气支持和疾病严重程度指数相似，插管策略和ECMO时间也相似。9例（75%）病理性肥胖患者和27例（63%）非病理性肥胖患者成功脱离ECMO支持，患者出院存活率分别为67%和58%。在超级肥胖患者亚组（BMI>50 kg/m2，n=6），恢复率和中期生存率为100%。病理性肥胖患者的ECMO转运也是安全的。在最近的EOLIA研究中，含肥胖患者（仅排除BMI>45 kg/m2的患者）的重度ARDS患者中，ECMO组60天病死率并不显著低于采用传统机械通气患者（包括ECMO作为抢救治疗）的60天病死率。不过，对照组28%的患者因难治性低氧血症而转向ECMO治疗。除了这些数据，其他研究者也报道， ARDS患者的ECMO治疗不应该在肥胖人群中被克制。

体外二氧化碳清除（ECCO2R）  对非肥胖和肥胖ARDS患者应用ECCO2R尚在研究中。最近一项对20例轻中度ARDS患者进行的试点研究显示，患者平均BMI为30±7 kg/m2，低流量ECCO2R装置可实现极低潮气量通气，并适度增加PaCO2。ECCO2R在肥胖人群中的应用很有前景，为避免闭合性肺泡和肺不张，使用高PEEP和极低潮气量通气可以进一步避免肺泡损伤。

研究议程

肥胖往往是ARDS大部分随机对照试验的排除标准，因此需要对ARDS的肥胖患者进行特殊的临床结局研究。评估机械通气设置（最佳通气模式、潮气量、PEEP值、肺复张类型和方式）效果的大部分随机对照试验的结果不能推广至肥胖患者。需要进一步的随机对照试验来评价这部分人群ARDS不同治疗策略带来的不同临床结局的效应。类似的研究也应该在入院时无ARDS的肥胖患者中进行，以防止进展为ARDS。最新的生理学研究表明，应在ARDS的肥胖患者中评估个体化方法。

结论

肥胖患者ARDS的风险增加。肺不张的形成、基础耗氧量增加和医源性的呼吸机管理可以解释肥胖患者的高ARDS发病率。与非肥胖患者相比，肥胖患者的肺容积没有增加，应根据理想体重而不是实际体重采用保护性肺通气策略。肥胖患者的跨胸腔压高于非肥胖患者，因此驱动压可能不适合评估ARDS的严重程度，也不适合用于指导肥胖患者的通气管理。在病理性肥胖患者中，采用食道压力评估实际的跨肺压和设定最佳的PEEP水平似乎特别有意义。为抵消重力依赖区肺不张，由经过训练的团队实施的俯卧位可用于治疗肥胖患者的ARDS。考虑到肥胖患者的病理生理，个体化治疗仍然是获得最好临床结局的最佳选择。