慢性淋巴细胞白血病诊断和治疗指南解读
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种以成熟样小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织蓄积，并产生相应临床症状的一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病。目前我国CLL临床诊治工作中主要参考的权威指南包括中国、美国和国际慢淋工作组(iwCLL)发布的关于CLL的专家共识和指南。本文主要就《中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南》(2011年版)、iwCLL2008年发表的CLL诊疗指南以及美国国家综合癌症网络(NCCN)2014年第4版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南中关于CLL部分并结合作者自身临床CLL诊疗经验进行解读。郑州大学第一附属医院血液内科郭荣
一、定义和诊断标准
总体而言，目前关于CLL的定义基本沿用2008年世界卫生组织(WHO)发布的参考iwCLL关于淋巴造血系统肿瘤分类的建议，CLL是指均一形态、略不规则的小B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结浸润的一种慢性淋巴细胞增殖性疾病。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和CLL是同一种疾病，两者的区别主要在于临床表现：CLL主要表现为外周血和骨髓浸润为主；而SLL则主要以淋巴结、脾脏等淋巴器官肿大等淋巴瘤表现为主。并且强调目前CLL／SLL仅指起源于成熟B细胞的淋巴增殖性疾病，而不包括以往的起源于成熟T淋巴细胞的淋巴增殖性疾病。
对于CLL的最低诊断标准要求是持续性(3个月)的外周血B淋巴细胞>15×109／L，B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。外周血涂片特征性的形态学为成熟小淋巴细胞，此类细胞一般胞质较少，核染色质紧密，无明显核仁，有时混有大而不典型的细胞、分裂细胞或最多不超过55％的幼淋细胞[外周血幼淋细胞在淋巴细胞中的比例I>55％，则诊断为幼稚淋巴细胞白血病(PLL)]，此外涂抹细胞在CLL较为常见(实质为细胞碎片)。对于外周血存在克隆性B细胞，但B淋巴细胞绝对计数<5×109／L，同时不伴有淋巴结(<1．5 cm)和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关症状的患者，则诊断为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)。SLL的诊断需符合：(1)淋巴结和(或)脾脏肿大；(2)外周血B淋巴细胞<5×109／L；(3)免疫表型和CLL相同；(4)无CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少；SLL诊断需组织病理学确认。建议利用免疫组化和(或)荧光原位杂交(FISH)检测Cyclin D。表达排除套细胞淋巴瘤(MCL)。
二、治疗前需要完善的检查
细胞遗传学和分子生物学检查：由于80％的CLL患者存在细胞遗传学异常，并且对于CLL的治疗和预后具有重要价值，因此指南推荐对于初诊的CLL患者进行全面的细胞遗传学评估(特别是开始治疗前)，包括传统染色体核型分析和荧光原位杂交(FISH)技术，对于具有del(11q)(导致ATM基因缺失)或del(17p)(导致p53基因缺失，p53基因突变与缺失同样预后差)的CLL患者，预后较差，具有治疗指征需要采取更加积极治疗策略；分子生物学方面，由于免疫球蛋白重链可变区基因(IGHV)突变状态、CD38和ZAP70是CLL的经典预后指标，因此推荐常规开展，此外近年来发现CLL细胞IGHV使用偏向，CLL分子突变(SF381、NOTCHl等)与CLL治疗反应和预后密切相关，有条件单位可以开展相关研究。
此外，对于CLL患者在治疗前尚需要进行以下检查：(1)完善的体格检查、病史询问和患者体能状态以及伴发疾病的全面评估；(2)血清学指标的评估：包括乳酸脱氢酶(LDH)、32-微球蛋白(32-MG)、胸苷激酶1(TKl)等；(3)对于可能需要使用利妥昔单抗治疗的患者推荐进行全面的病毒学评估，在我国主要关注HBV相关指标的检测。在特定条件下患者需要加做以下检查：(1)免疫球蛋白的定量检测；(2)网织红细胞、结合珠蛋白和Coombs检测等溶血相关检测；(3)临床出现血细胞减少的患者推荐进行骨髓涂片和活检以准确判断血细胞减少的原因，并且部分文献提示CLL细胞骨髓浸润的方式可能和预后有关；单纯CLL诊断一般没有必要检查骨髓；免疫分型、染色体核型分析可以采用外周血进行；(4)全身影像学检测，推荐进行全身增强CT的扫描，对于临床高度疑似Richter转化的患者应尽可能进行PET／CT检查以指导淋巴结活检部位和临床治疗。
三、治疗
CLL属于惰性淋巴瘤，因此在治疗前必须详细评估患者是否具有治疗指征，对于具有治疗指征的患者尽快采取相应治疗，而不具有治疗指征的CLL患者不应该过早进行治疗尤其是含有化疗药物的治疗方案，因为目前没有证据显示过早干预可以改善患者的生存，并且可能导致治疗相关不良反应。目前CLL治疗指征主要以iwCLL2008年提出标准为框架，各国指南略作修改，特别强调动态变化，即进行性恶化。具体如下：(1)进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少；(2)巨脾(如左肋缘下>6 cm)或进行性或有症状的脾脏肿大；(3)巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大；(4)进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50％，或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109／L，不能单凭LDT作为治疗指征；(5)淋巴细胞数>200×109／L，或存在白细胞淤滞症状；(6)自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)血小板减少(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳；(7)至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10％；②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动)；③无感染证据，体温>38．0℃，持续2周以上；④无感染证据，夜间湿透性盗汗(即比较严重的出汗)1个月以上；(8)患者意愿；(9)临床试验。当血红蛋白或血小板轻度下降，无其他治疗指征时，建议密切观察，不变急于治疗。
四、分层治疗
对于CLL近年来进展最快的领域就是分层治疗理念的提出和新型治疗药物的出现。分层治疗包含两重含义，第一是基于患者一般身体状态和伴发疾病的分层治疗，包括年龄、体能状态(ECOG评分)和伴发疾病(疾病累积评分，CIRS)的全面评估，对于一般状态较好的患者可以考虑多药联合的治疗策略，而对于较差的患者一般采用低强度治疗为主；第二是基于患者细胞遗传学和分子生物学的分层治疗，对于具有高危遗传学和分子生物学特征的CLL患者推荐采用更加积极的治疗策略，具体为：
1．对于身体虚弱，存在明显伴发疾病的CLL患者：由于无法耐受含有嘌呤类似物的治疗方案，推荐治疗方案为靶向药物联合El服化疗药物，或者单药治疗的策略，包括Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥的治疗方案，也可以考虑单药治疗的方案。
2．无del(17p)或del(1lq)的患者：推荐进行传统化疗+免疫治疗即化学免疫治疗，其中I>70岁或存在伴发疾病(CIRS>6分)的患者大多数推荐靶向药物联合低强度化疗药物，或者单药治疗的策略，具体为Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥；低剂量苯达莫司汀±利妥昔单抗(BR)；CP(环磷酰胺+泼尼松)方案±利妥昔单抗；氟达拉滨±利妥昔单抗；或者利妥昔单抗、克拉屈滨或者苯丁酸氮芥单药治疗；对于年龄<70岁或者≥70岁但是没有严重伴随疾病(CIRS<6分)的患者推荐使用化学免疫治疗，主要方案为FCR(氟达拘滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)、FR、PCR(喷司他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗)，BR以及Obinutuzumab联合口服苯丁酸氮芥的治疗方案。另外，由于CLL细胞CD20表达弱等特点，利妥昔单抗的用量需高于淋巴瘤，即第二至第六疗程用量由常规的375mg／m2提高到500 mg／m2，否则将影响疗效。
3．具有del(17p)的患者：由于此类患者对于常规治疗的反应较低，因此没有标准治疗，推荐参加l临床研究。指南建议可以考虑以下方案：推荐阿仑单抗(目前已从欧美撤市，我国正在进行国产CD52单抗临床试验)-4-利妥昔单抗、FCR、FR、大剂量甲泼尼龙(HDMP)(皮质类固醇不通过p53途径发挥作用)±利妥昔单抗、依布替尼(BCR通路关键酶BTK的抑制剂)或Obinutuzumab联合口服苯丁酸氮芥等方案，对于经过诱导治疗获得完全缓解／部分缓解(CR／PR)的患者如果具有HIA完全匹配的供者且身体条件许可，推荐进行包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。
4．具有del(11q)的患者：由于回顾性研究表明此类患者对于含有烷化剂的方案疗效较好，因此对于此类患者推荐使用靶向药物+烷化剂的联合治疗方式。
5．细胞遗传学不明患者，由于我国医疗水平发展不平衡，部分基层医院无法开展细胞遗传学分析，对于此类患者治疗可以暂时参照无del(17p)或del(1lq)患者的推荐方案，但是强调需要尽量保存患者标本，送至上级医院进行检测，一旦获得细胞遗传学分析结果，建议按照相应推荐进行治疗。
6．复发难治患者：首先对于复发难治患者建议重新评估细胞遗传学和组织病理学检查，对于远期复发(目前尚无关于远期复发的确切时间界定，经验认为如果使用FCR等强烈方案>3年比较合理，而如果使用单药方案如苯丁酸氮芥等治疗18～24个月较为合理)的患者可以使用原有的一线方案进行治疗直至患者疾病进展；而对于短期复发的患者，由于对于一线治疗反应较差，原则上选择和一线方案无交叉耐药的治疗药物、新型药物或者参加临床试验，如Ibrutinib、Idelalisib(BCR通路关键酶P13K的抑制剂)联合利妥昔单抗、Ofatumumab、来那度胺±利妥昔单抗、减低剂量的FCR和PCR方案，HDMP联合利妥昔单抗和含有阿仑单抗的治疗方案等。如果患者出现疾病短期进展，则认为是高危CLL患者，治疗获得CR／PR的患者如果具有HLA全相合的供者且身体条件许可，推荐进行异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。
7．对于病理组织活检证实发生大细胞转化(Richter综合征)的患者，由于疾病侵袭性高，临床进展快，患者生存期短，需要采取更加积极的治疗策略，例如使用弥漫大B细胞淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的治疗方案或者R—Hyper-CVAD等强烈治疗方案，有条件患者可以考虑进行异基因的造血干细胞移植。