评价食管鳞癌新辅助化疗内镜应答的临床意义

背景与目的：食管癌新辅助化疗(NAC)后内镜应答(ER)的临床意义尚不完全清楚。因此，本研究旨在探讨食管鳞状细胞癌(ESCC)患者内镜应答(ER)和NAC与其临床病理结果之间的关系。

方法：总共141例食管癌患者接受了NAC和随后的食管切除术。根据原发肿瘤的肉眼观察结果，对NAC的ER进行回顾性评价，分为三类：内镜无反应eNR)、内镜部分反应(ePR)和内镜良好反应(eGR)。内镜应答者定义为eGR/ePR患者。

结果：约89.4%的患者患有cStage II-III疾病，7.1%的患者病理完全缓解。ER评估分别在46例（32.6％），54例（38.3％）和41例（29.1％）的患者中观察到eNR，ePR和eGR。随着ER等级的提高，病理应答者增多。在术前临床因素中，单因素和多因素分析显示，只有ER与病理反应显著相关。尽管eGR和ePR患者的总体生存期(OS)相当，但内镜应答者的预后明显好于eNR患者(P<0.001)。在单因素分析中，内镜应答者、ypT，ypN和病理应答者是OS的显著预测因素，在多因素分析中，内镜应答者、ypN和病理应答者是独立预测因素。

结论：研究表明，ER可以作为预测接受NAC的ESCC患者的病理反应和生存率的一种简单而重要的工具。

关键词：内镜应答、食管癌、新辅助化疗、预后、肿瘤消退分级

引言

局部晚期食管癌(LAEC)的标准治疗是新辅助治疗，然后进行食管切除术。在东方国家，新辅助化疗(NAC)通常被用作新辅助治疗的一部分。NAC的有效性对于评估手术后的长期预后非常重要，如果能在早期预测NAC治疗LAEC的有效性，将有助于指导临床决策。例如，对于NAC应答人员，将使我们能够向拒绝手术的患者或在NAC完成后一般情况不佳的患者进行根治性食管切除术时推荐化疗或明确的放化疗(dCRT)。因此，回顾明确影响LAEC患者NAC术后长期预后的术前临床因素具有重要的临床意义。

多项研究表明，原发性肿瘤对NAC的病理反应与LAEC患者的预后相关。尽管许多研究集中在根据术前临床因素预测病理反应，但目前还没有明确的预测反应的标准。使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)评估临床反应不适用于食管癌的原发性肿瘤，因为它们被归类为不可测量的病变。各种研究表明，F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）在新辅助治疗中的应用表明，它可以评估原发肿瘤的病理反应和预后。然而，FDG-PET可以反映食管炎，可能受血糖水平的影响，并且不能准确评估小病变的FDG摄取。此外，一些FDG-PET评估涉及大量的时间、精力和成本。因此，目前FDG-PET在临床上还没有被广泛应用于评估食管癌对NAC的临床疗效。内镜检查是一种方便的检查手段，可以直接观察到几种胃肠道肿瘤新辅助治疗后的肿瘤特征和原发肿瘤的临床反应。使用食管镜检查评估原发肿瘤对NAC的临床反应被认为是相对容易和客观的。然而，尚无研究调查LAEC患者对NAC的内镜应答(ER)与病理反应和生存结果之间的关系。

对于食管鳞状细胞癌(ESCC)患者，我们通常在NAC之前和之后进行两次食管镜检查。在本研究中，我们使用食管镜评估原发肿瘤的特征和对NAC的ER的反应，并调查它是否可以评估病理应答和长期预后。

方法

患者

本研究包括2008年8月至2017年3月期间141例接受了NAC和随后的食管切除术的ESCC患者。肿瘤分期以TNM分类(第8版)为依据。组织学分级定义为：G1为高分化，G2为中分化，G3为低分化鳞状细胞癌。所有患者均获得书面知情同意，本研究根据赫尔辛基宣言进行。

治疗策略

新辅助化疗用于可切除的晚期ESCC的临床分期cT2/T3且淋巴结阴性的肿瘤，或淋巴结阳性的非T4期肿瘤。在141名患者中，83.7%接受了两个疗程的NAC(表1)。大多数患者(78%)接受DCF方案(每3周重复一次)：在第1天静脉注射多西他赛(60 mg/m2)，然后在第1-5天静脉注射顺铂（6 mg / m2），在第1-5天连续静脉注射5-氟尿嘧啶（5-FU; 350 mg / m2）。其余患者接受FP方案(每4周重复一次)：第1天静脉注射顺铂(80 mg/m2)，在第1-5天连续静脉注射5-氟尿嘧啶(800 mg/m2)。所有患者在NAC完成后4-6周均接受根治性手术，大多数患者(97.2%)行三切口食管切除术，82.3%患者行三野淋巴结清扫术。

表1 食管鳞癌新辅助化疗患者的特征，n（％）

†根据TNM分类（第8版），进行化疗前的临床分期。

‡根据TNM分类（第8版）进行病理分期。

DCF，多西他赛，顺铂和氟尿嘧啶；FP，氟尿嘧啶和顺铂

食管癌检查

临床诊断依据胸部和腹部CT扫描，FDG-PET，食管造影和内镜检查的结果。通过食管造影术评估原发肿瘤的治疗前肿瘤长度（cm）。对于扁平型病变，通过内镜检查评估大小。治疗前的耨眼肿瘤类型分为局部型和浸润型。通过食道造影和内镜检查评估由于原发肿瘤而导致的食管腔狭窄。重度狭窄定义为9.9mm内镜（GIF-Q260J；奥林巴斯光学公司，日本东京）通过失败，而轻度狭窄定义为内镜通过良好。当由于重度狭窄而无法使9.9mm内窥镜通过病变时，使用5.0mm内镜（GIF-XP260；奥林巴斯光学公司）评估病变。因此，在NAC之前和之后使用内镜评估所有患者的病变。NAC完成2-3周后，对患者进行了重新分期检查，观察原发肿瘤的临床反应。

内镜检查对NAC的反应

根据原发肿瘤的肉眼观察结果，回顾性评估内镜对NAC的反应(图1)。分为三类：(1)内镜无反应(eNR)：无变化或进展性病变(图1a)；(2)内镜部分反应(ePR)：明确的肿瘤残留，肿瘤体积明显缩小(图1b)；(3)内镜良好反应(eGR)：残留小结节，大部分肿瘤消失，或完全扁平，伴瘢痕形成(图1c，d)。内镜应答者定义为eGR/ePR患者。两名经验丰富的胃肠外科专家和内镜医生(Y.N.，R.K.)根据上述分类，独立评估每个病例的内镜检查结果，没有任何关于每个病例的病理和临床结果的信息。他们之间评估了观察者内部和观察者之间的协议。在被分类为不同类别的情况下，他们被排在较糟糕的类别中。

图1 食管癌新辅助化疗(NAC)后的内镜疗效评估：(a)ENR：内镜无反应，或病变进展；(B)EPR：内镜部分应答，肿瘤体积明显缩小；(c，d)EGR：内镜良好反应：残留小结节，大部分肿瘤消失(c)，或完全扁平，伴瘢痕形成(d)。NAC前原发灶的内镜检查结果；NAC后原发灶的内镜检查结果。

病理应答

根据日本食管癌分类法(第11版)对原发灶进行肿瘤消退分级(TRG)，分为5级：0级，无明显的细胞学或组织学治疗效果；1a级，存活的癌细胞占肿瘤组织的2/3及以上；1b级，存活的癌细胞占肿瘤组织的1/3及以上，但小于2/3；2级，存活的癌细胞占肿瘤组织的1/3以下，其他癌细胞严重变性或坏死；3级，没有明显的存活的癌细胞。病理无应答者定义为0/1a级患者，病理应答者定义为1b/2/3级患者。

随访

术后前2年每3个月随访1次，此后每6个月随访1次。中位随访时间为26.1个月(3.0-107.9个月)。总生存期(OS)计算为从手术到死亡的时间(或最后一次随访进行审查的时间)。

统计分析

统计分析是通过JMP 10软件程序（SAS研究所，Cary，NC，美国）进行的。使用卡方检验或Pearson相关系数对两组之间进行统计比较。观察者内部和观察者之间的协议用kappa统计进行了分析。P值> 0.9被认为是极好的可靠性。生存率通过Kaplan-Meier方法计算，并使用Log-rank检验进行比较。对病理反应者的多元Logistic回归分析，对总生存期进行Cox比例风险模型分析。采用P<0.15的向后逐步消除来选择最终模型的变量。概率水平为<0.05时的独立危险因素被认为是合适的。

结果

肿瘤分期

在本研究中，87.9%的患者有cT2-3病变，85.1%的患者有cN1-3疾病，84.4%的患者有cStage II-III疾病。病理检查显示66.7%的患者有淋巴结转移(ypN1-3)。原发肿瘤(ypT0)病理完全缓解10例(7.1%)(表1)。

内镜应答与病理应答的相关性

ER评估显示eNR 46例(32.6%)，ePR 54例(38.3%)，eGR 41例(29.1%)。观察者内部的一致性通过评估内镜检查结果的双重读数来确定。评估者1(Y.N.)为0.98(95%CI，0.95-1.0)和评估者2(R.K.)为0.96(95%CI，0.92~0.99)。两位评估者对内镜检查反应的一致意见都很好。两位评估者在内镜应答上的观察者内部一致性也很好(0.96[95%CI，0.92-0.99])。切除标本中ER和TRG的相关性如图2所示。病理应答者随着ER分级的提高而显著增加。

图2 内镜检查与病理应答的相关性。EGR，内镜良好反应；ENR，内镜无反应；EPR，内镜部分反应；TRG，肿瘤消退分级。

生存期

病理诊断和ER分级的OS的Kaplan-Meier曲线如图3所示。病理应答与OS显著相关(P<0.001)，ypN1-3的患者预后明显比ypN0的患者差(P=0.012)(图3a，b)。尽管eGR和ePR患者的OS相同(图3c，d)，内镜应答者的预后明显好于eNR患者(P<0.001)。具有cN1-3的内镜应答者的预后明显优于具有cN1-3的eNR患者(P<0.001)(图3e)。内镜应答型和cN1型患者的预后明显好于eNR和cN1型患者(P<0.001)。内镜应答者和cN2-3患者的OS与eNR和cN2-3患者的OS相当(图3F)。

图3 根据(a)病理应答，(b)ypN状态，(c，d)内镜应答，(e，f)内镜应答，cN1-3患者的总生存曲线。病理应答者为1b/2/3级；病理无应答者为0/1a级；eGR为内镜良好反应；eNR为内镜无反应；ePR为内镜部分反应。

病理应答者的预测因素

表2总结了病理应答者术前临床因素的单变量和多变量分析结果。在单变量分析中，只有内镜应答者是病理应答者的预测因子。多因素分析显示，只有内镜应答者(OR 0.21，95%可信区间[CI]，0.08-0.49)是病理应答者的独立预测因素。

表2 病理应答者(1b/2/3级)预测因素的Logistic回归分析

影响总体生存的预后因素

表3总结了OS临床病理因素的单变量和多变量分析结果。在单变量分析中，内镜应答、早期ypT，早期ypN和病理应答是有利生存的预测因素。多因素分析显示内镜应答(HR 0.45，95%CI，0.26-0.79)、早期yp(HR 0.5，95%CI，0.24-0.94)和病理应答(HR 0.46，95%CI，0.22-0.87)是OS的独立预测因素。

表3 影响总体生存预后因素的Cox回归分析

讨论

在本研究中，我们发现ER评估有助于评估接受NAC和随后食道切除术的ESCC患者的病理应答和长期预后。目前ER的分类非常简单，可以直接客观地确定NAC的临床疗效。据我们所知，这是第一项阐明接受NAC治疗ESCC患者的内镜检查结果的临床意义的研究。

近年来，许多研究表明，dCRT对可切除的LAEC和晚期食管癌先诱导化疗后再进行dCRT有生存益处。在未来，非手术监测可能会成为可切除LAEC患者的一种治疗选择，这些患者对诱导化疗有临床反应，随后接受了dCRT。在直肠癌中，放化疗(CRT)后观察和等待处理方法对完全临床有效者的临床益处已有报道。这些研究表明，评估CRT后原发肿瘤的内镜检查结果对于评估临床疗效至关重要。因此，本研究旨在探讨术前临床因素与临床病理结果之间的相关性。术前原发灶的肿瘤特征，如肿瘤长度、肉眼肿瘤类型、狭窄程度和肿瘤深度等均被报道为食管癌的预后因素。因此，我们使用ER和这些因素对原发性肿瘤的临床疗效进行了回顾性评估。在这些术前临床因素中，只有ER是病理应答和生存的重要预测因素。该结果提示化疗效果是影响NAC预后的最重要因素，术前只有ER才能预测NAC的预后。

除TRG和ypN外，内镜应答是长期生存的独立预测因素。在这些预测因素中，只有ER可以在术前评估，这使得在手术前可以评估预后结果。这将有助于医生针对每个病例做出更好的临床决策，或帮助确定dCRT对NAC后因各种原因而未进行手术的患者是否合适。随着ER等级的提高，病理应答者显著增加，我们最初预计eGR的预后要好于ePR。然而，eGR和ePR在预后方面没有显著差异(图3D)。这一结果表明，无论肿瘤负荷减轻的程度如何，在NAC治疗后表现出形态学反应的患者都可以预期更好的预后。此外，为了评估NAC的疗效，在化疗前和化疗后进行时间序列评估是非常重要的。由于该评分使用单点评估，因此很难基于TRG进行时间序列评估。相反，ER可用于时间序列评估，并可以更准确地预测NAC患者原发病灶的病理应答和预后。我们认为ER只是一种可以直接观察和评估原发病灶反应的方法，这是内镜检查的优势。

eGR的亚型表现为完全扁平，并伴有瘢痕形成，这似乎是继NAC之后最有效的内镜检查结果。41例eGR中有5例(12.2%)出现该亚型。5例NAC后内镜检查均无碘染未染区域。经TRG评估，3例为3级，1例为2级(ypT2)，1例为1a级(ypT1b)。所有患者均存活，中位生存时间为56个月，无复发。这些结果提示该亚型对NAC术后的TRG和预后有较好的预测作用，碘染色内镜对NAC后的内镜检查有更客观的评价。由于在本研究中仅有5例观察到此亚型，我们将其定义为eGR患者表现出的亚型，并进行以下分析。进一步的前瞻性研究是必要的，以阐明该亚型的临床意义以及NAC后内镜检查中碘配合碘镜的实用性。

与ypN0的患者相比，淋巴结阳性(ypN1-3)的患者预后明显较差。该结果提示淋巴结转移的程度与生存期密切相关。在生存分析中，有利的ER(eGR/ePR)是cN1-3患者的重要预后指标(图3e)。然而，随后的分析表明，即使在NAC后达到eGR/ePR，cN2-3患者的存活率数据也是不够的(图3f)。这表明当转移淋巴结数量较少时，原发肿瘤的反应是重要的。此外，这也暗示，当转移淋巴结数量较多时，关注原发肿瘤的反应可能并不合适。几项研究表明，在接受新辅助治疗的晚期食管癌患者中，转移淋巴结的降级对于良好的预后很重要。因此，即使在NAC后观察到良好的ER，也可能需要额外的治疗，以改善cN2-3患者的生存结果。

本研究有几个局限性。首先，这是在单个机构中进行的一项回顾性研究，这导致了选择偏倚。其次，NAC包含两种不同的药物方案，这可能影响了生存结果。第三，本研究的样本量不大。因此，有必要在更大的队列中进行进一步的研究，以确认ER的有效性。第四，尚未对其他接受LAEC术前治疗的患者使用ER。在本研究中，由两位经验丰富的胃肠病医生根据每个病例的内镜检查结果进行了回顾性的ER评估。由于认为ER的分类很简单，因此没有案例证明ER的分类很困难，与新辅助放化疗(NACRT)相比，NAC后的内镜检查结果相对容易评估。由于严重的放射性食管炎、食管狭窄和大面积瘢痕形成，通常很难评估ER对NACRT的作用。以前的大多数报告都表明，内镜检查对NACRT患者的组织病理学预测能力不足。事实上，我们研究了目前的ER标准是否可以评估NACRT后的治疗反应，但结果并不确定。为了提高NACRT后病理反应和预后的预测价值，可能有必要如前所述，不仅要用ER来评估临床反应，还要通过FDG-PET来评估临床反应。

综上所述，本研究提示ER可以作为一种简单而重要的预测工具来评估接受NAC治疗的ESCC患者的临床疗效，也可以用来评估TRG和预后。

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