精耕细作十余年：力争成为全球第一的ADC公司-第一三共
注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。
第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）是一家拥有百余年历史的跨国制药企业，总部位于日本东京，在全球约有1.6万名员工，是日本仅次于武田制药的第二大制药公司，其历史可以追溯到1899年，公司由原来的第一制药株式会社（Daiichi Pharmaceutical）和三共株式会社（Sankyo Company）于2005年合并而来，是一家在全球范围内专业从事各类医药产品的研究、开发、生产和经营的多元化集团。
2005年的那场合并可以说成就了如今的第一三共。第一制药在和日本养乐多（Yakult养乐多：一家做药的乳制品公司）共同研发盐酸伊立替康的过程中积累了癌症化疗药物经验，三共制药则在发酵技术等生物制药领域拥有优势。为了将两家公司的强项结合在一起，当时第一三共决定瞄准生物制药领域的抗体偶联药物（ADC），希望能够抢占先机研发出划时代的创新产品。而显然第一三共做到了，其开发的靶向HER2的ADC药物Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，研发代码DS-8201）于2019年获批上市，该药曾被Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首，Evaluate Pharma曾预测，Enhertu在2024年的销售额将达到20亿美元。
第一三共就此成为ADC领域的又一领头羊（先前药融圈介绍过深耕于ADC领域的制药先驱Seagen），并在肿瘤领域形成了自身的优势。其在ADC领域的强大实力引来制药巨头阿斯利康两度“抛出橄榄枝”。2019年3月，阿斯利康与第一三共签订针对Enhertu的全球开发和商业化合作协议，该协议涉及的金额高达69亿美元。2020年7月，阿斯利康与第一三共再度“牵手”，共同开发和商业化第一三共的另一款ADC药物，靶向Trop-2的Dato-DXd（研发代码DS-1062），该合作协议涉及金额高达60亿美元。近年来，在license in方面颇为谨慎的阿斯利康在两年之内与第一三共斥巨资合作，如此大手笔或许就是看见了第一三共的潜力与“野心”。在2019年的投资人活动日上，第一三共曾表示，“要力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司（ADCs）”，可谓大胆又令人印象深刻。
对于未来，第一三共设立了2025年愿景（2025 Vision）：以2016年为起点，希望在十年后的2025年成为“在肿瘤领域具有竞争优势的全球化创新药企”，利用科学与技术为患者提供创新型药物，将科学转化为对患者的价值，并贯彻到研发策略、产品管线等方方面面。
第一三共还设定了“3 & Alpha”投资策略，以顺应2025年愿景。“3”指的是公司将研发资源主要集中在肿瘤学领域的3款ADCs（抗体偶联药物），并作为研发活动的主要支柱，为肿瘤患者尽早开发出有效的药物；“Alpha”指的是在ADC药物之外，公司还将持续开发新的核心技术，聚焦缺乏有效治疗方案的罕见病与肿瘤领域，为那些难以诊断、治疗选择有限的疾病带来创新药物，改变疾病的标准治疗方式（SOC），第一三共相信，先进的科学与技术手段是治疗这些罕见疾病的关键。
第一三共专有的ADC技术平台称为DXd ADC，公司开发的几款ADC药物就是基于此创新平台。该平台从ADC荷载的细胞毒性药物（payload）和连接子（linker）上着手，开发出了多项创新技术。使用具有独特作用机制的创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd），与喜树碱衍生物SN-38相比，活性提高了10倍，具有强大的细胞膜渗透能力，产生“旁观者杀伤效应”（bystander effect）可杀灭临近的肿瘤细胞，且半衰期缩短，减少毒副作用产生。
开发的连接子具有高度的稳定性，避免正常组织受到细胞毒性药物影响，能够特异性地被肿瘤中高度表达的溶酶体酶（lysosomal enzymes）所切割，且能够在抗体分子上荷载更多的细胞毒性药物，具有较高的药物-抗体比例（Drug-Antibody Ratio，DAR）。但是抗体上偶联的细胞毒性药物并非越多越好，第一三共开发的技术能将DAR水平控制在4，以获得疗效与安全性的平衡。
根据药融云数据（www.pharnexcloud.com）以及公司官方披露，第一三共目前有3款重磅ADC疗法，分别为EnhertuⓇ（研发代码DS-8201）、Dato-DXd（研发代码DS-1062）、HER3-DXd（研发代码U3-1402），涉及33个在研项目；以及21款潜在创新药，涉及26个在研项目，涵盖肿瘤学（Oncology）、特色专科药物（Specialty medicine）、疫苗（Vaccine）等领域。（数据更新至2021年7月30日）
“3 ADCs”
EnhertuⓇ（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd，研发代码DS-8201）是一款靶向HER2（人表皮生长因子受体2）的新型抗体偶联药物（ADC），由可裂解的四肽连接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体Trastuzumab（曲妥珠单抗）与新型DNA拓扑异构酶1抑制剂（DXd）连接在一起。因其在治疗难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性，该药于2019年获FDA加速批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，并分别于2020年9月和2021年1月在日本和美国获批胃癌新适应症，成为全球首个获批治疗HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。2021年2月，EnhertuⓇ在日本获第九届技术管理与创新典礼“总理奖”。同时EnhertuⓇ的DESTINY-Gastric01/CRC01试验数据还被评为ASCO年度临床进展:胃肠道癌症的分子图谱驱动进展”两项重大进展之一。目前，第一三共正在全球范围内积极开展EnhertuⓇ针对乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌以及结直肠癌等癌种的临床试验。
2021年8月9日，第一三共与阿斯利康联合宣布，T-DXd与T-DM1（Kadcyla，赫赛莱）头对头的III期临床试验DESTINY-Breast 03获得阳性结果，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者的二线治疗中，T-DXd疗效显著优于T-DM1，无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的显著改善。
2021年6月14日，第一三共与阿斯利康联合宣布，全球III期临床试验DESTINY-Breast 09已完成首例给药，该研究是一项全球头对头的III期临床试验，旨在评估T-DXd联用或不联用帕妥珠单抗与标准治疗（THP：紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）相比一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性和疗效，这是首个评估T-DXd用于一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床研究。
此外，第一三共在2021年ASCO大会上介绍了BEGONIA研究的初始结果，该研究是一项度伐利尤单抗联合T-DXd治疗局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的Ib/II期研究，初始结果证实客观缓解率（ORR）达66.7%；公司还更新了T-DXd治疗转移性HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的亚组分析，数据显示，在稳定治疗的脑转移患者中观察到持久的缓解。
2021年7月8日，第一三共与阿斯利康联合宣布，全球III期临床试验DESTINY-Gastric 04已完成首例给药，该研究是一项全球头对头的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比雷莫芦单抗/紫杉醇治疗接受曲妥珠单抗治疗期间或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性/不可切除的胃或胃食管交界处腺癌的安全性和疗效。
DESTINY-Gastric 02是一项T-DXd作为单一疗法二线治疗HER2阳性转移性/不可切除的胃或胃食管交界处腺癌的II期临床试验，目前也在美国和欧洲地区开展。
DESTINY-Lung 01是一项II期临床试验，旨在评估T-DXd二线及以上治疗HER2突变/过表达非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，其中该药针对HER2突变型非小细胞肺癌已在美获突破性疗法认定。
DESTINY-CRC 01是一项II期临床试验，旨在评估T-DXd三线及以上治疗HER2过表达转移性结直肠癌（CRC）的安全性与疗效，该研究根据HER2表达水平将患者分为3组（A:HER2 IHC3 或IHC2 /ISH ；B:IHC2 /ISH−; C:IHC1 ），初步数据显示T-DXd疗效显著，在A组中，客观缓解率（ORR）达到45.3%，中位缓解持续时间（mDOR）为7个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为15.5个月。
Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan，研发代码DS-1062）是第一三共与阿斯利康共同开发和商业化的另一款ADC药物，靶向Trop-2（人滋养层细胞表面抗原2），公司的目标是将其打造成为Best-in-Class靶向Trop-2的ADC药物。I期临床数据显示，该药物在经过多线治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中观察到良好的疗效和可控的安全性，ORR为43%，DCR为95%（因样本量少，初步数据仅供参考）；在非小细胞肺癌试验队列中观察到Dato-DXd治疗晚期或转移性非小细胞肺癌也具有良好的疗效和可控的安全性，并确定6mg/kg为关键试验剂量。
2021年7月29日，DS-1062a临床试验申请获国家药监局受理，这是该款药物在中国大陆首次申报临床试验。
HER3-DXd（Patritumab deruxtecan，研发代码U3-1402）是第一三共的第3款重磅ADC药物，靶向HER3（人表皮生长因子受体3），公司的目标是将其打造成为 First-in-Class靶向HER3的ADC药物。该药物联合奥希替尼（Osimertinib）用于治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期临床试验已在2021年6月完成第一例患者给药；2021年ASCO大会上，第一三共公布了HER3-DXd治疗局部晚期或转移性TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的I期临床试验的疗效和安全性数据，在EGFR TKI耐药机制不同的患者中观察到良好的疗效与可控的安全性，证实ORR为39%，mDOR为6.9个月，mPFS为8.2个月。
“Alpha”
除了上述3款重磅ADC药物，其“3 & Alpha”投资策略的“Alpha”部分也包含了数款潜在的创新药物，以支持第一三共在未来开发出新的核心技术。
与许多制药公司一样，第一三共针对COVID-19疫情也做出了一些动作。DS-5670是公司开发的一款COVID-19 mRNA疫苗，利用了第一三共专有的新型核酸递送技术，靶向受体结合区域（RBD）而不是SARS-Cov-2的全长刺突蛋白，有潜力对变异毒株也产生效果。该疫苗的开发工作被纳入由日本医疗研究开发机构（AMED）发起的“新型冠状病毒防控基础研究（COVID-19）”。该疫苗于2021年3月开始1/2期研究，并已完成受试者入组，目前正在评估其安全性、免疫原性和推荐剂量，并计划于今年启动阳性对照、非劣效性试验，招募数千名受试者。在满足所有监管要求时，预计将在2022财年提交上市申请并开展商业化。
除了COVID-19疫苗，第一三共的RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗VN-0200、麻疹腮腺炎风疹联合疫苗VN-0102/JVC-001分别处于1期和3期临床试验，流感减毒活疫苗鼻部喷雾剂VN-0107/MEDI3250已在日本递交申请。
DS-3201（valemetostat）是一款组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone-Lysine N-methyltransferase，EZH）1/2双重抑制剂，用于治疗成人T细胞性白血病（ATL）/淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤（PTCL），目前该候选药物正在2期临床试验中接受检验，中期数据显示，在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者和成人T细胞性白血病患者中，均观察到50%以上的总缓解率和持久的疗效，以及可控的安全性。
第一三共计划将2期临床数据作为依据提交该药的上市申请。值得一提的是，DS-3201于2019年4月获日本厚生劳动省颁发的SAKIGAKE（相当于突破性疗法）药品认定，SAKIGAKE认定需要满足4个条件：在研药品的创新性；在研药品所治疗疾病的严重性以及治疗方案的紧缺性；在临床试验中显示出的显著疗效，或安全性显著提高；计划在日本率先提交上市申请，或在日本和其它国家同时提交上市申请。SAKIGAKE认定使得在研药品能得到优先审评，并将审评时间缩短至6个月。
来源：药融云数据库
除了DS-3201（valemetostat），第一三共在肿瘤领域还有多款药物在研。DS-1594是一款Menin-MLL靶向抑制剂，可选择性破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，抑制白血病细胞的生长和增殖。临床前研究显示，该药在AML模型中具有强大且持久的抗肿瘤活性。评估该药物治疗复发/难治性急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的1/2期研究已于2021年4月完成首例患者给药。
Pexidartinib是一款创新的小分子CSF-1/Kit/FLT3抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT），于2019年8月获FDA批准上市，用于治疗功能受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者，Pexidartinib是该疾病的首款获批药物。2021年4月，第一三共在日本启动了一项2期、多中心、开放标签、单臂研究，以评估Pexidartinib治疗功能严重受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和疗效。
DS-6016是一款抗ALK2单克隆抗体，用于治疗进行性骨化性肌炎症（FOP），该病是一种罕见的遗传性、进行性结缔组织疾患，以先天性拇指畸形和进行性横纹肌骨化为特征，2021年4月，一项单次递增剂量的1期临床试验在日本开启，旨在评估DS-6016a在日本本土健康参与者皮下注射后的安全性、耐受性和药代动力学。
Tarlige（mirogabalin besylate）是一种α2δ配体，可与电压依赖性钙通道α2δ亚基相结合，阻断疼痛的传递。2019年1月，Tarlige（mirogabalin）2.5mg、5mg、10mg、15mg片剂在日本获得批准，用于治疗周围神经病理性疼痛（PNP）。2021年5月，第一三共于日本提交该药的补充新药申请，用于治疗中枢神经性疼痛（CNP）。
VN-0200是公司开发的一款呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，抗原：VAGA-9001a，佐剂：MABH-9002b。药融云数据显示（www.pharnexcloud.com），该疫苗已在2021年6月11日开启一项1期临床试验，旨在评估日本健康成人和老年人肌肉注射后VN-0200的安全性、耐受性和免疫原性，预计完成时间2022年1月30日。
来源：药融云数据库
2021年4月27日，第一三共公布2020财年业绩（2020年4月1日至2021年3月31日），公司2020年总收入达9625亿日元（约合88亿美元），同比减少2%；营业利润为638亿日元（约合5.8亿美元），同比减少54%；研发支出为2274亿日元（约合20.8亿美元），占总收入的24%，同比增长15%；归母净利润为760亿日元（约合6.9亿美元），同比减少41%。
图源：第一三共
注：一些英联邦和日本公司的财年是每年4月1日至第二年的3月31日；汇率按照2021年8月16日汇率JPY/USD=1/109.4，下同。
药融圈制图：2019、2020财年第一三共收入概况
第一三共全球可分为6个业务分部，2020财年各业务分部及主要产品业绩如下：
药融圈制图：2019、2020财年第一三共6大业务分部及主要产品业绩
其中，Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）的总销售业绩为301亿日元（约2.75亿美元），在美国的业绩为257亿日元（约2.35亿美元），占总业绩的85%，随着适应症的拓展，该产品市场将进一步扩大；抗凝血药物Lixiana (里先安®，甲苯磺酸艾多沙班片)在欧洲地区的销售业绩为767亿日元（约7亿美元），在日本的业绩为774亿日元（约7亿美元），是目前销售额最高的产品，在中国，该产品于2020年12月通过国家谈判被纳入医保目录，新版的医保目录已经在2021年3月正式开始实施。
2021年7月30日，第一三共公布2021年Q1业绩（2021年4月1日至2021年6月30日），公司2021年第一季度总收入达2641亿日元（约合24亿美元），同比增长11.4%；核心经营利润为437亿日元（约合4亿美元），同比增长28.2%；营业利润为458亿日元（约合4.2亿美元），同比增长34.1%，归母净利润为352亿日元（约合3.2亿美元），同比增长10%。
药融圈制图：2020年Q1、2021年Q1第一三共收入概况
2021财年Q1各业务分部及主要产品业绩如下：
药融圈制图：20年Q1、2021年Q1第一三共6大业务分部及主要产品业绩
其中，Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）的销售业绩稳步增长，2021Q1业绩总额为130亿日元（约1.2亿美元），在美国的业绩为108亿日元（约1亿美元），预计2021全年业绩总额将达到610亿日元（约5.6亿美元）；降胆固醇新药Nilemdo（bempedoic acid）和Nustendi（bempedoic acid/ezetimibe）于2020年11月在欧洲上市，值得一提的是，Nilemdo是近20年来获批的第一个口服、每日一次、非他汀类、降LDL-C药物。Nustendi则是获批的第一个非他汀类、降LDL-C复方药物。两款药物由Esperion Therapeutics开发，第一三共于2019年1月获得了在欧洲的商业化权利，2021年Q1业绩为7亿日元（约640万美元）。
2019年11月，第一三共与当时的Seattle Genetics（后改名为Seagen）就一款ADC药物专利纠纷而闹上法庭，而这款药物就是“出道即巅峰”的明星药物Enhertu(trastuzumab deruxtecan，DS-8201)。该纠纷涉及到第一三共与阿斯利康签署的共同开发和商业化Enhertu的合作协议，该协议涉及金额高达69亿美元。Seattle Genetics认为公司应有权获得此次交易的数十亿美元，原因是该公司认为DS-8201的开发起源于Seattle Genetics的细胞毒素和连接子技术。但第一三共却不同意这一观点，并将Seattle Genetics告上法庭。2008年7月至2015年6月，两家公司确有一项独家的全球开发合作协议，但第一三共表示，该协议的重点与第一三共管线中目前正在开发的ADC产品是不同的，并坚决捍卫该ADC技术专利是第一三共专有知识产权的立场。Seattle Genetics则表示，根据两家公司于2008 年达成的协议条款，DS-8201及其他候选药物的知识产权“应理所当然地属于Seattle Genetics”，他们认为，这些候选药物中使用的连接子和ADC技术是基于Seattle Genetics的ADC技术进行的改良，根据协议条款，该技术的所有权应“自动分配给Seattle Genetics”……该纠纷告诉我们，企业在开发创新型产品时，专利布局也是需要着重考虑的因素，应当在根据自身情况进行专利布局的同时规避现有专利的风险，帮助产品价值实现“最大化”，但话又说回来，能把核心技术握在自己手里才是“第一要务”。
第一三共作为一家拥有百年历史的药企，进入21世纪，先后经历了西方制药巨头的挤压与竞争，以及专利到期的“中年危机”，为了应对挑战与变化，第一三共调整布局，将目光移至抗肿瘤药物，大力前瞻押注ADC药物，并取得了一些成绩。不过除了ADC领域，第一三共还在着力开发新的核心技术，如核酸药物、细胞治疗和基因治疗，布局目前缺乏治疗方案的罕见病，罕见肿瘤等领域。公司表示，第一三共将“秉承前辈们锻造的百年科技实力，继续探索创新制药，推动转型，争取成为在肿瘤领域具有竞争优势的全球化创新药企。”
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【关于药融圈】
药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。