人附睾蛋白的前世今生
人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的卵巢肿瘤标志物。临床对HE4的认知历经了一段曲折的过程，今天跟大家分享HE4从发现到临床应用的这段精彩故事。
了解HE4的前世之身
HE4中文名叫人附睾蛋白4，最早在人附睾远端的上皮细胞中发现。由两个核心结构组成：约25KDa的天然N端糖基化蛋白和两个乳清酸性蛋白核心区域（WAP，由4个二硫键核心区域和8个半胱氨酸残基组成）。
HE4的编码基因有多个同源兄弟，同样编码WAP核心蛋白。SLPI和Elafin蛋白就是其中研究最好的两个蛋白。这两个蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，与宿主抵御细菌感染有关。基于“兄弟类似”基础，最开始人们认定它们的兄弟蛋白HE4具有抗炎抗菌效果，又因为在人附睾上皮细胞中发现，推测HE4可能是与生殖发育（精子生成）有关的一种蛋白抑制酶。随着后续研究的发现，HE4的真身开始显露。
研究拨开HE4的认知迷雾
基础研究
后续研究发现肿瘤细胞系中也有HE4表达，打开了临床认知的新窗口。HE4与卵巢癌的关系也逐渐被系列研究慢慢揭开：
1999年，Schummer和他的同事从21500份卵巢癌样本中探索异常表达的基因，首次发现HE4在卵巢癌患者中高表达。该研究结果在后续的几大基因表达谱研究中都得到了证实。
2002年Cancer杂志及2003年Cell杂志刊登的研究发现HE4的升高程度与卵巢癌类型有关，在浆液型和子宫内膜癌这两种亚型之中升高程度最大。
2005年Drapkin等人发现93%的浆液型卵巢癌和100%的子宫内膜癌中HE4高表达，但在透明细胞癌中仅为50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表达HE4。
2006年研究发现HE4在有些肺癌，乳腺癌，转移型子宫内膜细胞和胰腺癌中会有所升高，但在卵巢癌中HE4的表达是最高的。
临床研究
随着基础研究的深入，人们推断HE4可能成为卵巢癌下一个良好的血清学指标。HE4的认知研究也开始向临床应用倾斜：
2003年，Hellstrom和他的同事开始探索HE4的临床应用，他发现HE4在良性疾病患者中阳性率更低，且HE4对卵巢癌晚期患者的检测灵敏度为80%，特异性高达95%。
2008年Havrilesky进一步研究发现HE4作为单一的肿瘤指标，对卵巢癌筛查，尤其是卵巢癌I期和盆腔肿块的检测灵敏度更高（83%）。
2009年Moore等人对比分析HE4与CA125这两个卵巢癌指标，发现HE4灵敏度更高（72.9% VS 43.3%），特异性两者相差不大（95%）。与CA125不同的是，HE4检测不受绝经状态影响，更适合区分绝经前患者肿瘤是良性还是恶性。Moor进一步研究发现与其他单一的肿瘤标志物（CA125、CA724、可溶性间皮素）相比，无论是对早期还是进展期子宫内膜癌，HE4的ROC曲线面积都是最好的。
同年Huhtinen等人研究发现HE4检测不仅能区分肿瘤的良恶性，还能区分卵巢癌与卵巢子宫内膜异位囊肿。研究发现HE4在卵巢癌和子宫内膜癌中都会上升，但在各种类型的子宫内膜异位中HE4浓度不会升高。
可以发现系列研究结果证实HE4这一新型的肿瘤标志物是卵巢癌早期诊断和监测的良好指标，可用于临床。目前HE4检测已经被FDA审核通过作为卵巢癌复发监测的指标。
临床应用之路还有坎坷
HE4作为近年来唯一证实的肿瘤标志物，对卵巢癌的诊疗过程意义重大，但它在临床应用之路还有坎坷不平之处：
1）任何临床检测指标都需要明确的Cut-off值，而这正是HE4临床应用中面临的最大问题。利用HE4评估恶性肿瘤患病风险、是否会复发、疾病进展情况，还需要更多、规模更大的的研究探索明确HE4的截断值。
2）HE4也并非完美的指标，特异性同样无法达到100%。FDA明确指出HE4的检测需要和其他临床检测方法一起监测卵巢癌。
组合检测才是解决之道
HE4出现之前，CA125一度是临床卵巢癌诊断的“金标准”。这两个指标各有优劣之处，CA125对绝经前朋友帮助不大，而HE4刚好不受绝经状态影响，可很好的弥补CA125的不足。因此这两个指标的联合检测可能成为卵巢癌早期诊断的有效方法。
Moore的研究对9个生物标志物的组合效果进行评估，发现HE4和CA125 组合检测的灵敏度最高（0.91 CI：0.87-0.96），且比这两个指标单独检测时的灵敏度也高出很多。后续针对65个生物标志物的研究中发现，HE4与CA125组合检测非常适合卵巢癌诊断和筛查，检测的灵敏度与卵巢癌进展有关，早期灵敏度为74.2%，晚期为91.7%，检测的特异性为85%。
为了证实HE4与CA125联合检测可评估卵巢癌风险，Moore展开前瞻性多中心双盲试验研究。研究人群为129位卵巢癌患者，22位潜在恶性肿瘤患者及352名良性疾病人群，检测结果通过一定的算法（ROMA）进行计算，统计分析结果。研究发现ROMA模型的灵敏度对绝经后女性为92%，绝经前为76%，综合为89%。这就说明对于评估卵巢癌的风险高低，HE4和CA125联合检测才是最有效的方法。有趣的是研究发现对于盆腔肿瘤患者的风险评估，单独的HE4检测效果比联合检测更好。
临床对HE4的认知研究已经实现从最开始的模糊认识向临床应用探索的完美转换，尽管它在临床中的应用才刚刚起步，但作为一个特异性更好的卵巢癌指标，我们相信HE4在未来的临床中必将绽放光芒，成为守护女性卵巢健康的又一生力军。