近日，美国环状RNA技术公司Laronde宣布获得了4.4亿美元的B轮融资，而在短短的几个月前，这家公司刚刚获得了风投机构Flagship Pioneerin注入的 5000万美元投资，这家风投机构曾孵化出了如今大名鼎鼎的mRNA技术公司Moderna。在mRNA技术因为新冠疫情而崛起之时，环状RNA技术又因何能够成为投资人眼中的一匹黑马呢？环状RNA（CircRNA）是真核生物中具有组织特异性和细胞特异性表达模式的共价封闭内源性生物分子，其生物发生受特定的顺式作用元件和反式作用因子调节。到目前为止，CircRNA被报道与人类多种疾病相关，包括糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病等。1976年，环状RNA（circRNA）首次被发现，但当时认为它们是细胞内mRNA剪接错误导致的副产物，经过了30多年的沉寂后，在2013年一鸣惊人，并迅速成为新一代明星分子。2013年，《Nature》 同期刊登两篇circRNA研究论文，指出circRNA是一类具有调控作用的RNA，可作为miRNA海绵，调控其他基因的表达。此后，circRNA不再被认为是mRNA剪接的副产物，而是一类在正常细胞分化、组织稳态、疾病发展，以及免疫代谢中具有重要调节作用的分子，同时，因其不受RNA外切酶影响，稳定性高。从默默无闻到一鸣惊人的几十年进程中，有关环状RNA的研究越来越丰富，也证明了环状RNA在疾病治疗中的前景。比如，北京大学研究团队曾在预印本平台 bioRxiv 上发表研究论文，该研究报告了一种编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域（RBD）的环状RNA疫苗（circRNA-RBD），该疫苗可以通过体外转录快速生成，且不需要核苷酸修饰，具有高度稳定性。研究团队利用编码RBD变体（K417N-E484K-501Y）的环状RNA疫苗成功在小鼠体内诱导产生有效中和Beta变异株的抗体，表明环状RNA疫苗在抗击新冠变种病毒上具有十分良好的应用前景。此外，中国科学院合肥物质科学研究院研究团队也曾发现，环状RNA会参与胃癌转移，相关研究成果以CircURI1 interacts with hnRNPM to inhibit metastasis by modulatingalternative splicing in gastric cancer为题发表在了国际期刊《PNAS》上。该研究首次发现环形核糖核酸（RNA）能够通过调控基因的可变剪接（Alternative Splicing）参与肿瘤的转移过程，进一步拓宽了环形RNA的作用机制。除了以上的研究，环状RNA也被证明在心血管疾病、免疫代谢疾病的发生和发展中发挥了重要的调控作用。2020年中山大学研究团队在《Cell》刊登的一项研究揭示了线粒体环状RNA调控肝脏免疫代谢性炎症新机制，研究团队构建了靶向线粒体环状RNA的纳米递送系统，实现了在体内外干预线粒体环状RNA，为靶向线粒体信号治疗代谢性免疫疾病提供新思路。关于环状RNA的研究还在继续，而瞄准这一赛道的公司已成崛起之势。2021年以来，环状RNA领域已获超5亿美元融资，在2021年上半年共有3笔投融资，获得融资的公司有Orna Therapeutics、Laronde和环码生物。其中，Orna Therapeutics与Laronde技术特征非常相似，它们都使用环状RNA作为表达蛋白的载体，都通过在环状RNA中引入IRES序列，让环状RNA能够与核糖体结合，启动蛋白质的合成。据悉， Laronde的模块式环状RNA设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环状RNA表达任何类型的蛋白，这一创新疗法类别有望用于治疗多种类型的疾病。而OrnaTherapeutics目前的主攻方向是利用环状RNA的稳定性，通过在T细胞中引入表达抗原嵌合受体（CAR）的环状RNA，在人体内直接生成CAR-T细胞疗法，从而避免从患者体内分离细胞，在体外进行CAR-T疗法工程化改造的繁琐流程。在国内，环码生物则一马当先，率先试水环状RNA赛道，并在2021年6月获得了数千万美元的天使轮融资。科学创始人王泽峰教授在环状RNA调控机制和工程化应用方面具备较高水平的研究成果和技术积累，公司共同创始人、首席技术官（CTO）杨赟博士在RNA体外环化和环状RNA翻译效率调控等方面具有多年基础研究和技术开发经验，这家公司立志于早日将基于环状RNA的新药推向市场，造福全球病患。
从目前来看，环状RNA的研究仍然处于需要不断丰富的状态，而聚焦于环状RNA技术的公司也均处于早期创业阶段，期待环状RNA技术能够在RNA疗法领域脱颖而出，成为攻克众多疾病的又一利器！
