【人物与科研】复旦大学徐昕教授课题组：利用马尔科夫态模型分析法揭示脂质自组装过程中的热力学和动力学信息
导语
徐昕教授课题组简介
课题组从事量子化学及表面量子化学的理论研究，侧重于量子化学（密度泛函和线性标度方法）和计算化学（包括表面化学，分子自组装，生物和纳米化学，化学动力学以及均、多相催化反应机理，谱学性质等）方法开发与应用。
徐昕教授简介
徐昕，复旦大学化学系教授，博士生导师。1985年毕业于厦门大学化学系，获理学学士学位，1991年获厦门大学化学系物理化学专业理学博士学位。1991到1993年为中科院福建物质结构研究所博士后，1993年被聘为厦门大学化学系副研究员，1995年破格晋升为研究员，1998年起，被遴选为博士生导师。1995~1996年，日本京都大学工学部访问教授，2000~2003年美国加州理工学院化学系访问教授。2010年6月起，工作调动至复旦大学化学系。迄今已获得包括国家杰出青年基金、重大研究计划重点支持项目和973项目课题在内的多项科研课题的资助。部分科研成果获2019年教育部高等学校科学研究优秀成果奖—自然科学一等奖（题目：密度泛函理论新进展）。任固体表面物理化学国家重点实验室副主任（1996－2003）、中国化学会理事（1998－2002）、中国化学会会士（2020－）等。现任国际期刊《JACS Au》副主编和国内外多个期刊的编委等。
前沿科研成果
利用马尔科夫态模型分析法揭示脂质自组装过程中的热力学和动力学信息
细胞膜是细胞的基本结构之一，其骨架是由脂质分子自组装形成的双层膜结构（bilayer）。人们一直希望了解脂质双层膜结构的自组装过程及其背后的物理学本质。2001年，S. Marrink教授在美国化学会志上发表了里程碑式的工作（JACS, 2001, 123, 8638），通过分子动力学模拟的手段在原子尺度上观察了随机无序的脂质分子组装成双层膜结构的全过程，并且猜测在自组装的过程中存在一个自由能的能垒。在近20年的时间里，一些其他课题组，如伦敦帝国学院的Gould教授等人，对这一现象进行了更为细致的研究（如Chem. Commun., 2015, 51, 4402），然而，由于研究方式主要依赖肉眼观察，人们对整个过程的物理学本质依然知之甚少。本文作者通过分子动力学模拟再现了随机无序的脂质分子自组装成双层膜结构的全过程（图1），然后通过积累500多条轨迹构建了马尔科夫态模型，并由此得到了整个自组装过程的热力学和动力学信息。
图1. (a)脂质分子DPPC的分子结构；(b)随机无序的脂质分子溶液；(c)自组装完成后有序的脂质双层膜结构。红色部分表示DPPC亲水性的头部，蓝色部分表示DPPC疏水性的尾部。绿色方框表示模拟盒子。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
利用脂质分子的溶剂可及表面积（SASA），作者成功得到了自组装过程中体系的自由能变化情况。自由能曲线显示（图2a），随着SASA的下降，组装逐步推进，体系的自由能也在总体上呈现下降的趋势。自由能曲线可以被分解为熵和焓各自的贡献，结果显示，整个组装过程是由焓推动的，熵不利于组装的进行（图2b）。对焓的进一步分析则表明，水分子之间的相互作用（图2c红线）和脂质分子的胆碱基团和磷酸根基团之间的静电相互作用（图2f绿线）是自组装的主要推动力。
图2. (a)自组装过程中的自由能随脂质分子的溶剂可及表面积（SASA）的变化曲线；(b)自组装过程中焓和熵对自由能的贡献；(c-f)对于自组装过程中的焓变化曲线的进一步拆分。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了对组装过程中的不同状态进行更加精确地划分，我们找到了另一个指标，均方根位移RMSDSPL，并得到了SASA和RMSDSPL组成的二维空间上的自由能面（图3）。研究首次揭示出，体系在组装过程中可以经由两条不同的路径。一条路径经过SPL态（图3d，脂质形成多孔倾斜层状形态），另一条路径经过NCT态（图3e，脂质形成波浪状圆柱形态和轮胎形态），两条路径在局部稳定态CC交汇（图3b，脂质形成相互垂直的圆柱）。其中，CC态与前人报道的类胶束态存在着惊人的相似之处。之后，体系需要跨过一个高度为0.02 kJ/mol/脂质的自由能能垒，然后转变为稳定的双层膜形态（图3a）。能垒区域以DB态为代表（图3c），整体形态类似双层膜结构，但存在明显的结构缺陷。这个能垒的存在验证了约20年前Marrink教授的猜想，也即脂质自组装过程中确实需要翻越能垒。
图3. 自组装过程的二维自由能面。棕色点标出了两条不同的组装路径。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
另外，通过建立一个五态的非平衡动力学模型，作者也得到了不同宏观状态的比重随时间的变化情况（图4），从动力学的角度展现了自组装的全过程。
图4. 从随机分布的状态出发之后，不同宏观状态的比重随时间的变化情况。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
综上，作者通过马尔科夫态模型分析法成功获得了脂质自组装过程的一维自由能曲线和二维自由能面，分析了自组装的热力学驱动力（水分子间相互作用和胆碱-磷酸根静电相互作用），找到了一个自由能能垒、两条组装途径和三个亚稳定状态，并获得了组装过程的动力学信息，清晰地揭示了整个过程的物理本质以及脂质分子结构与组装过程的关系。
这一成果近期在线发表于学术期刊J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09343）。复旦大学的翁经纬博士和杨茂华博士生为共同第一作者，复旦大学的徐昕教授和王文宁教授为共同通讯作者。厦门大学田中群教授对本研究给予了大力支持和具体指导。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和科技部的资助。