阿尔茨海默病和帕金森病

神经系统之变性疾病

变性疾病，是一组原因不明的、以神经元原发性变性为主要病变的中枢神经系统疾病。

其共同的病变特点在于，某1～2个功能系统的神经元被选择性地累及，从而引起受累部位的神经元萎缩、死亡、星形胶质细胞增生，继而产生受累部位特定的临床表现。

常见的变性疾病有：

①累及大脑皮质：阿尔茨海默病和Pick病，主要表现为痴呆；

②累及基底节和脑干：Huntington病、Parkinson病、进行性核上性麻痹、多系统萎缩，主要表现为运动障碍；

③累及小脑和脊髓：Friedriech共济失调和共济失调性毛细血管扩张症，主要表现为共济失调；

④累及运动神经元：肌萎缩性脊髓侧索硬化及脊髓性肌萎缩，主要表现为肌无力。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD) ，是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑皮质变性疾病，是老年人群痴呆的最主要原因。

AD多在50 岁以后起病，随着年龄增长，其发病率有增高趋势， 84岁以上人群可达47%。

临床表现为进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断力、情感障碍和行为失常等认知功能障碍的表现，后期患者可陷入木僵状态。

患者通常在发病后5～10年内死于继发感染和全身衰竭。

病因及发病机制

阿尔茨海默病的确切病因和发病机制尚不明。

其发病，涉及β-淀粉样蛋白和神经微管结合蛋白tau 的沉积、炎症反应、遗传、认知损害等其他危险因素。

本病多为散发，但至少5～10% 为家族性，与本病有关的基因定位于第21、第19 、第14和第1号染色体。

研究证实AD患者的乙酰胆碱合成、释放和摄取功能损害，其最主要的改变是基底核神经元的大量缺失导致其投射到新皮质、海马、杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少。

目前认为，阿尔茨海默病的基本病变是由β-淀粉样蛋白和tau在脑组织内的特定部位蓄积，形成斑块和缠结所致。

β-淀粉样蛋白的产生，是触发AD发病的关键事件。

β-淀粉样蛋白，是由一种跨膜糖蛋白 APP (amyloid precursor protein，淀粉样前体蛋白) 异常降解产生，其基因位于第21号染色体。

β-淀粉样蛋白具有高度聚合倾向，随着β-淀粉样蛋白的聚合增多形成大聚合体，最终在脑组织内沉积形成斑块，导致神经元死亡，并引发炎症反应，进一步导致细胞损伤。

实际上，β-淀粉样蛋白的少量聚集也可致病，它能损害神经传递，对神经元和突触末端都有毒性。

β-淀粉样蛋白还能导致tau过磷酸化，进而使tau从轴突重新分布于树突和神经细胞体，失去结合微管的能力，并聚集形成缠结，致使神经元功能障碍和细胞死亡。

第19号染色体上编码脂蛋白 E(ApoE) 的基因位点，对阿尔茨海默病的发病有重要影响，ApoE的变异体ɛ4可促进β-淀粉样蛋白产生沉积。

金属离子铝、锌、铜等可能参与β-淀粉样蛋白沉积和氧化还原反应的调节，进而影响阿尔茨海默病的发生。

病理变化

患者的大脑皮质，呈现不同程度萎缩、脑回变窄、脑沟增宽，病变尤以额叶、颞叶、顶叶最为显著；切面可见代偿性的脑室扩张。

光镜下，本病的主要病理学改变为老年斑、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性、Hirano小体形成等。

1. 老年斑 (senile plaque)，也称神经斑 (neuritic plaque) 为细胞外结构，呈圆球形，直径为20～200µm, 可见于海马、杏仁核、新皮质。其本质为退变的神经突起围绕中心淀粉样物质，HE染色呈

嗜伊红染色的团块状，中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质。银染显示，斑块中心为一均匀的嗜银团 , 免疫组化染色显示淀粉样中心含β-淀粉样蛋白。

电镜下，老年斑是由多个异常扩张弯曲的变性轴突终末及淀粉样细丝构成。

2. 神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles)

为细胞内病变，神经原纤维增粗扭曲形成缠结，银染可清晰显示。电镜证实此结构为7～10 nm双螺旋缠绕的微丝构成，主要成分是过磷酸化的 tau蛋白。多见于皮质神经元，特别是内嗅区皮质、海马、杏仁核、基底前脑和中缝核的锥体细胞。

3. 颗粒空泡变性 (granulovacuolar degeneration ) 

表现为神经细胞胞质中出现小空泡，内含嗜银颗粒，多见于海马锥体细胞。

4. Hirano小体

为位于神经细胞树突近端的棒状嗜酸性包涵体，生化分析证实大多为肌动蛋白，多见于海马锥体细胞。

上述均为非特异性病变，可见于无特殊病变之老龄脑，仅当其数目增多达到诊断标准，且分布在特定的部位，并结合临床才能作出 阿尔茨海默病的诊断。

Parkinson病

 Parkinson病（PD），即帕金森病，又称原发性震颤性麻痹 (paralysis agitans) , 是一种纹状体黑质多巴胺能神经元损害导致的神经变性疾病，以运动功能减退为特征。

临床表现为震颤、肌强直 姿势及步态不稳 多发生于50~80岁。

病因及发病机制

PD与纹状体黑质神经元缺失、线粒体损伤、蛋白异常蓄积有关，但其病因和确切机制迄今尚不清楚。

许多环境因素可增加PD的易感性，其中最密切的是 MPTP(1-甲基 -4苯基1,2,3,6四氢基吡啶），它可导致黑质神经元死亡，出现Lewy小体样包涵体。也有学者认为PD为加速性老化病，或为单基因显性遗传病等。

至今已发现有6种基因与常染色体显性或隐性的帕金森病有关，其中最重要的是PARK-I基因，它与α-突触核蛋白有关，基因突变后，α-突触核蛋白的功能丢失，形成具有特征性的Lewy小体。

对帕金森病的组织学研究观察发现，患者存在一种遗传的对外界环境因子的易感性，导致多巴胺神经元损伤，致使多巴胺不足，胆碱能神经功能相对亢进，引起神经功能紊乱。

病理变化

特征性的肉眼改变是黑质和蓝斑脱色。

光镜下，该处的神经黑色素细胞丧失，残留的神经细胞中有特征性的Lewy小体形成。该小体位于胞质内，呈圆形，中心嗜酸性着色，折光性强，边缘着色浅。

中脑黑质脱色

临床上患者表现为震颤、肌强直、运动减少、姿势及步态不稳、起步及止步困难和假面具样面容等。PD病程在10年以上，患者多死于继发感染或摔伤。

备注

原发性震颤性麻痹 (paralysis agitans)

α-突触核蛋白(α -synuclein)