【罕见病专栏】一文读懂渐冻症：治疗药物、前沿技术、危险因素及渐冻过程
提起渐冻症，大家可能会想到“冰桶挑战”，并不觉得陌生，但它却是一种世界罕见病，发病率极低，一般患者仅存活3-5年。
渐冻症被称为肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateral sclerosis，ALS），迄今已有140余年历史。法国神经病学之父让·马丁·沙可（ Jean—Martin Charcot ）在1869 年最先发现 ALS ，而上世纪30年代，美国著传奇棒球运动员扬基“铁马”Lou Gehrig因此病被迫挥别赛场，让ALS闻名美国。
Jean-Martin Charcot和Lou Gehrig
之后，伟大的物理学家霍金在与渐冻症抗争的50多年里，对其也起到了巨大的宣传和推动作用。尤其是，2014年的“冰桶挑战”，经过微软的比尔盖茨、Facebook 的扎克伯格跟桑德博格、亚马逊的贝索斯、苹果的库克等知名人士的参与，ALS在普通人中彻底火了起来。
为什么说渐冻症是灾难性疾病？会遗传吗？
从英文名——Amyotrophic Lateral Sclerosis，就能知道渐冻症的主要症状：“Amyotrophic”是希腊语的合成词：“a”代表“负面、缺乏”的意思，“myo”意即肌肉，“trophic”是指营养，“Amyotrophic”的意思就是因为缺乏营养，肌肉萎缩，“Lateral”的本意是侧面、侧部，这里指代脊髓侧索，随着病情恶化，大量神经元死亡，该部位就会逐渐变硬（“Sclerosis”就是变硬的意思）。
渐冻症最可怕的一面，并不是疾病本身，而是在病情恶化过程中，大脑功能不受丝毫影响，病人不得不清醒体验身体瘫痪的全过程。
渐冻症主要分为两种类型，最常见的是偶发性渐冻症。这类疾病的发生没有规律可言，任何地方的任何人都可能成为受害者；另一种就是家族性渐冻症，这类疾病有明显的遗传性。
不过在所有渐冻症患者中，家族性渐冻症患者只占5%～10%。对于家族性“渐冻人”患者，其后代是否会发病要根据其遗传类型和父母携带基因的情况而定。
除了遗传，其他已经明确的ALS危险因素包括：高龄（最常见于40至60岁）、男性（65岁以下的男性患者略多于女性）、基因变异等，而吸烟、 环境毒素暴露则是可能危险因素。
渐冻全过程是什么样的？
“渐冻人”的渐冻过程分为五个阶段，越早发现防控的几率就越大，因此每个人养成定期体检、关注健康的习惯和意识非常重要。
症状开始期：罹病初期，可能手无法握筷，或走路会无缘无故跌倒；有的由声音沙哑开始，无任何明显症状。此时需由神经肌肉科医师作肌电图、神经传导速度、核磁共振等必要检查，以确定诊断。
工作困难期：已明显肢体无力，甚至萎缩，生活尚能自理，但在职场上则已出现障碍。此时需要适度休息，以免病情加重。并由复健科医师评估，提供必要复健，且由社工师协助心理调适及社会资源。
生活困难期：病程进入中期，手或脚，或手脚同时已有严重障碍，生活无法自理，可能也无法行走、穿衣、拿筷，且口齿不清。
吞咽困难期：进入中末期，四肢几乎完全无力，说话严重障碍，进食时容易呛到，有些需管灌喂食，否则易导致吸入性肺炎。
呼吸困难期：呼吸肌已受影响，呼吸困难，患者可能卧床，需使用呼吸器，有些患者会住进呼吸治疗中心或选择居家照护，有些则接受安宁团队的服务。
当前治疗渐冻症的药物有哪些？
除了症状治疗外，ALS仍无药物治疗可有效改变病程。目前，通过美国食品药品监督管理局（简称FDA）批准的药物仅有两种——利鲁唑和依达拉奉。
利鲁唑（Riluzole，Rilutek） 利鲁唑是是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物，也是目前唯一公认对缓解ALS进展有效的药物，可改善病人生存状态，但却无法阻止ALS病情的发展。
利鲁唑以片剂形式给药，可能导致头晕、胃肠道疾病和肝功能改变等副作用。目前，人社部已将利鲁唑（化学名）纳入医保，并且利鲁唑也被纳入首批罕见病减税药品清单，对ALS患者来说确实是好消息。
依达拉奉（Edaravone，Radicava） 依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂），为期6个月的临床试验证明依达拉奉能够减缓ALS相关的日常功能衰退，基于这一研究，FDA于2017年批准其用于治疗ALS。
该药通过静脉输注给药（通常是连续10-14天，每月一次），可能导致瘀伤、步态障碍、荨麻疹、肿胀和呼吸短促等副作用。依达拉奉含有亚硫酸氢钠，可能引起亚硫酸盐敏感人群的严重过敏反应。用于ALS，是22年来首个批准用于ALS的新药，用药后可以延缓渐冻人身体机能下降。
其他潜在用药及辅助用药
丁苯酞 2018年，丁苯酞获FDA颁发的孤儿药资格认定，但该药物获批上市的时间还不确定。该药2005年已在中国获批上市，是用于治疗脑中风患者——轻、中度急性缺血性脑卒中。
鼠神经生长因子 鼠神经生长因子对于脑血管疾病，以及头颅、脊髓损伤、神经变性性疾病和神经系统发育障碍有较好的疗效，可用于渐冻症的辅助治疗药物。
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 神经节苷脂用于中枢神经系统创伤性或血管性病变，也可以用于渐冻症治疗。
渐冻症有哪些最新突破性研究？
注射病毒传递的基因沉默剂可阻止ALS变性
美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发表在Nature Medicine上的一项研究报告，明确提出了一种“目前最有效的”ALS疗法：注射病毒传递的基因沉默剂以阻止ALS变性，从而长期抑制这种疾病。
在这项新研究报告中，研究人员将携带shRNA（一种能够沉默或关闭目标基因的人工RNA分子）的病毒单次注射到未发病成年小鼠脊髓中两个表达SOD1基因引起ALS突变的位点上，发现症状前小鼠的神经退行性变得到明显缓解，表现出正常的神经功能。另外，对于已经出现ALS症状的小鼠，注射有效地阻止了疾病的进一步发展和运动神经元的退化。
在之后的实验中，研究人员发现，使用一种为成人开发的注射装置能够可靠地进行手术，并且不会出现手术并发症。
CRISPR技术帮助发现治疗ALS新靶点
斯坦福大学研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在对影响ALS症状名为K562的人类细胞系中进行了全基因组敲除筛选。研究发现，一个名为Tmx2的基因在细胞中被敲除时，几乎100%的细胞在DPR存在的环境下能够存活，而通常只有10%的细胞能够存活。
研究者认为，Tmx2蛋白可能会成为一个好的药物靶点。如果有一个小分子化合物能够抑制Tmx2的功能，那么它有可能成为治疗ALS的疗法。该研究发表在Nature Genetics上。
日本成功开发新的治疗性抗体 有望治愈ALS
日本研究人员开发了单克隆抗体3B12A，可去除ALS的致病蛋白TDP-43的异常聚集体，从而治愈ALS。此次的研究成果已在线发表于英国科学杂志《Scientific Reports》。此次的研究成果已在线发表于英国科学杂志《Scientific Reports》。
渐冻症重大研究发现：与微生物之间存在联系
德国癌症研究中心（DKFZ）发布在《自然》杂志上的一项研究表明，ALS的进展或受到肠道微生物组的调节。这是迄今已知的首个微生物组与该神经退行性疾病之间有确切功能联系的研究。
在37名ALS患者和29名身体健康的人体对照实验中，研究人员同样观察到了肠道微生物组的组成会发生变化，烟酰胺水平也会下降。但研究人员表示这一初步的人体研究结果仍需开展大规模前瞻性队列研究加以验证。
在解锁疾病的奥秘及其疗法的道路上，科学家们从未止步，相信未来将会有更多可供选择的疗法帮助ALS患者抵抗这一疾病。
麻省总医院ALS临床试验平台
自1993年第一个发现与ALS相关的基因以来，美国麻省总医院一直走在国际ALS研究的前沿，如今希利中心启动了头个适应性ALS临床试验平台，将该框架推向了新的高度。
麻省总医院Healey-ALS中心由神经科主任兼神经临床研究所主任MERIT Cudkowicz医学博士领导，与全球ALS科学家合作共同致力于研究新疗法，为进一步治疗ALS作出重要贡献并造福全球ALS患者。
对于部分患者来说，去美国参加临床试验也是一条可行的希望之路，厚朴方舟与美国麻省总医院Healey-ALS中心达成战略合作，如果您有相关需求请与我们联系，拨打400-082-8585或加微信Dr HopeNoah。
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