顶刊日报｜Hepatology：吉大一院吕国悦教授团队系统揭示代谢因素与胆石症的因果关联
近日，吉林大学第一医院吕国悦教授团队在消化领域顶级期刊Hepatology以独立第一单位发表原始研究，系统揭示了代谢因素与胆石症的因果关联。
胆石症的患病率高，但其易感因素目前尚未明确，尤其是总胆固醇对于胆石症的影响。早期的意大利人群研究发现，血清总胆固醇的升高和胆石症发病风险降低有关，而后续一些小样本研究则认为血清总胆固醇升高和胆石症发病风险呈正相关，但是上述研究均为观察性研究，无法探明其中的因果关联。
孟德尔随机化（Mendelian randomization）是一种新兴的因果推断方法，目前在流行病学和社会学研究中取得了不少突破性成果，例如2012年Lancet刊登的关于孟德尔随机化的重磅研究（doi: 10.1016/S0140-6736(12)60312-2），该研究排除了高密度脂蛋白对冠心病的保护作用。
一般情况下，孟德尔随机化主要使用遗传变异作为工具变量来推导暴露对结局的影响。在该项胆石症研究中，研究人员筛选了20个潜在的代谢风险因素作为暴露，并从这些风险因素的全基因组关联研究（GWAS）中获得了与其相关的遗传变异，这些遗传变异均达到全基因组显著性（P<5×10-8）。
关于胆石症结局的GWAS统计数据主要来自芬兰生物银行（FinnGen）和英国生物银行（UK Biobank）。依据相关数据，研究人员开展了单变量和多变量孟德尔随机化分析以确定胆石症的因果风险因素。
研究结果显示，在芬兰生物银行中，BMI每增加1个标准差，胆石症发生几率增加1.631倍（P=2.16x10-7）。此外，较高的身体脂肪百分比（OR=2.108, P=4.56x10-3）和较高的空腹胰岛素水平（OR=2.340, P=9.09x10-3）也能增加胆石症的发病风险。
尤其值得注意的是，胆石症的风险会随着总胆固醇（OR=0.789，P=8.34x10-5）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（OR=0.792，P=2.45x10-4）的降低而增加。然而，在矫正了其它脂质指标后，LDL-C的结果并不显著，但总胆固醇结果依旧显著（P<0.05）。
在英国生物银行中，上述结论被成功验证。
将芬兰生物银行和英国生物银行结果进行整合后，研究发现2型糖尿病和吸烟也可能增加胆石症的风险。除此之外，研究并未发现其它风险因素与胆石症之间存在因果关联，包括瘦素和脂联素等。
该研究主要证实了肥胖、糖尿病和吸烟与胆石症的因果关联，并创新性地建立了血清胆固醇和胆石症的因果关联。值得关注的是，血清总胆固醇水平降低是胆石症的一个重要独立风险因素。
针对总胆固醇和胆石症的因果关联，研究人员认为，人体的胆固醇主要由外源（饮食摄入）和内源（肝脏合成）两部分组成，其中血清总胆固醇主要受外源因素影响，当血清总胆固醇下降时，将负反馈激活肝脏的胆固醇合成系统，导致更多的胆固醇合成并排入胆道系统，最终导致胆道内胆固醇过饱和以及胆结石的形成。
依据上述结果，研究人员认为，一味的低胆固醇饮食是不可取的，人体应该保证正常的胆固醇摄入，这样才能健康生活。
文献来源：Chen L, Yang H, Li H, et al. Novel insights into modifiable risk factors of cholelithiasis: A Mendelian randomization study[J]. Hepatology, 2021.