得了癌症,肉就不能吃了?Cell子刊:清淡饮食能杀死癌细胞

饮食是影响健康和疾病状态的主要生活方式因素。大规模的流行病学和临床前研究都将长期饮食模式(如西方饮食和肥胖)与几种癌症,包括结直肠癌联系起来。然而,肠道上皮对肥胖饮食的适应如何改变癌症风险仍是未知的。

小肠上皮细胞是由位于隐窝基底的Lgr5+的肠干细胞(ISCs)形成并维持的,并产生了肠道内壁的各种特殊细胞类型。这些快速更新的ISCs通过平衡干细胞的自我更新和分化分裂来协调肠道的适应,以应对饮食引起的环境的变化。ISCs也是许多早期肠道肿瘤的起源细胞,了解饮食如何诱导ISCs及其周围成分的变化,可能有助于阐明大肠癌起始的早期步骤。

2021年9月15日,美国哈佛医学院的ÖmerH. Yilmaz等研究人员合作在《细胞—干细胞》杂志在线发表了篇为“Dietary suppression of MHC class II expression in intestinalepithelial cells enhances intestinal tumorigenesis”的文章,发现饮食对肠道上皮细胞MHC II类表达的抑制会增强肠道肿瘤的发生。

(DOI: 10.1016/j.stem.2021.08.007)

为了探究高脂饮食(HFD)如何扰乱ISCs中免疫调节基因的表达,研究人员对照组和HFD喂养的小鼠中分离的Lgr5+ ISCs的mRNA进行了测序分析,发现HFD可以抑制上皮组织主要组织相容性复合体II类(MHC II类)表达。而有趣的是,用激动剂诱导的PPAR-δ(Lgr5+ ISCs中的关键调控因子)也没有降低Lgr5+ ISCs中MHC II类的表达,这表明HFD诱导的MHC II类下调与ISCs中PPAR-δ无关。通过检测瘦素受体缺陷(db/db)小鼠(一个在对照饮食中发展的单纯肥胖模型)的MHC II类蛋白表达,结果表明饮食诱导的改变抑制了ISCs中MHC II类蛋白的表达,而不是肥胖本身。

(图注:高脂饮食降低Lgr5+肠干细胞(ISCs) MHC II类表达)

随后,研究人员深入研究了MHC II类表达的降低对肠内细胞功能的影响以及肠内环境改变MHC II类表达的具体机制。通过构建肠上皮特异性MHC II类缺失的小鼠来观察ISCs的增殖或类器官形成能力,发现Lgr5+ ISCs及其后代中MHC II类蛋白的缺失并不影响ISCs启动类器官的能力。然后,研究人员用广谱抗生素治疗小鼠,这消融了细菌多样性,并大规模改变了群落组成,发现与HFD类似,抗生素治疗也伴随Lgr5+ ISCs和肠道上皮中MHC II类表达的降低,说明上皮组织MHC II类表达受肠道共生细菌的调控,并且在HFD时被抑制。

(图注:肠道微生物组调节上皮MHC II类表达)

最后,研究人员为了确定上皮性MHC II类在肠道肿瘤发生中发挥的具体作用,建立了两个遗传小鼠模型,分别具有MHC II类缺陷等位基因与MHC充足等位基因,通过内镜引导注射系统给药4-羟基他莫西芬(4-OHT)引发远端结肠单个肿瘤。研究结果发现具Lgr5+ ISCs及其后代的MHC II类缺失与更多的肠道肿瘤相关,表明在癌前ISCs中,HFD介导的MHC II类表达减少或基因失活促进了肠道肿瘤的形成。

(图注:实验机制图)

总之,本篇文章发现,高脂饮食(HFD)降低了肠上皮细胞(包括ISCs)中MHC II类基因的表达。HFD中上皮组织MHC II类表达的下降与肠道菌群多样性的减少有关,上皮组织MHC II类表达受肠道菌群调控。ISC特异性的MHC II类基因消融可自主增加肿瘤负担。因此,HFD扰乱了微生物组-干细胞-免疫细胞之间的相互作用,从而导致了肠道肿瘤的发生。

参考资料:

1.Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis

关键词: 肠道肿瘤 大肠癌 高脂饮食
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