香山科学会议 | 从“试错”走向“设计”,中国学者探索合成生物学发展新阶段

合成生命,到底“难不难”?

此前引起轰动的人工合成淀粉“吸粉”无数,却鲜有人了解国内外合成生物学家为此所付出的十多年“设计-合成-测试-学习”的反复“试错”历程。就从中国科学院天津工业生物技术研究所2015年着手组织这一攻关项目,至今达到实验室人工淀粉合成途径的理论能量转化效率为玉米淀粉合成实际能量转化效率7倍的水平,也是经过六年,通过三个重大的优化阶段,才获得的成就。

诚而,现在的合成生物学还类似于“手工作坊”的阶段,依靠人工反复试错、积累经验,才能制造出具有目标功能的生物元件和线路,局限于非常简单的系统,离实际“高效”应用距离还很远。在日前召开的香山科学会议上,专家认为合成生物学应从目前依赖大量“人工试错”的阶段,努力迈向可理性设计、可预测功能的新高度。为此,要建立定量理论模型指导合成生物学验证,要利用工程生物学平台,为人工智能学习积累定量数据集,一句话,就是把合成生物学推向定量合成生物学的新发展阶段。

2021年9月29日,第S64次香山科学会议在北京成功召开。图为执行主席张先恩研究员、杨焕明教授、
赵国屏研究员、刘陈立研究员和田志刚教授在主持会议(从左到右)。
从一个迫在眉睫的应用说起
“细胞治疗做了这么多年,感觉要做不下去了,但有了合成生物学,感觉希望又来了。” 中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚所言非虚。“细胞”作为一种活的药物,进入体内后只有“听话”甚至“有智慧”,才能够踏踏实实地落地临床。
可设计、可操控、可预测,是细胞作为药物被批准应用于人体的一个重要条件,同时也是合成生物学的目标。
田志刚举了一个例子:现在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T细胞疗法,主要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,想象派一队拿着“画像”的搜查小分队,追查一个脸上“带痦子”的细胞,这个小分队看见“带痦子”的细胞就杀。那么问题来了,人体内的免疫B细胞都“带痦子”(即带有CD19标记)。“治疗结果不仅人体内正常的B细胞连同B细胞淋巴瘤一起被干掉了,病人不得不输入免球蛋白以维持生命;而且往往由于派出的'杀手’过多,带来危险的副作用。”田志刚说。
但人类设计的CAR-T细胞小分队却可以携带“逻辑门”线路,判断治疗过程中出现副反应可能性的“逻辑”,从而在关键阶段,自动终止派出杀手。“光、热、声、电、磁、化学物等未来都可能用来调控细胞药物,实现可设计、可预测,其医疗价值非常巨大。”田志刚说。

合成生物学仍处于依赖海量“工程化试错”阶段

“合成生物学的发展,使得构建可控、复杂的人工生物系统成为可能。” 中国科学院深圳先进技术研究院研究员刘陈立说。但他也道出了当前面临的问题:DNA测序、DNA合成、基因编辑技术的不断革新,使得合成能力飞速提升,然而设计能力却依然十分有限。
设计能力有限,造成了现在合成生物学高度依赖海量“人工试错”的局面。
“绝大部分人工生物系统的构建与优化仍然依赖于反复试错,缺乏理性设计的能力,难以实现定量可控。生物系统的复杂度越高,理性设计能力越缺乏。”刘陈立说。
可见,海量“人工试错”阶段,不仅“定量可控”难以保质保量实现,还限制了合成实现复杂目标的系统。
直白地说,这个阶段,距离想合成一台“生命计算机”还差得远。

那么,哪个阶段才能设计出类似于计算机的复杂、严谨的合成生命系统呢?

可预测、可设计,需要学科建设发力

“预测的前提是对生命过程的'真理解’,在'真理解’基础上建立模型,设计合成,才能提高实现预期目标的效率。”赵国屏告诉科技日报记者,这将是合成生物学下一个阶段的目标。

早在2008年,赵国屏前瞻性地在中科院成立了中国第一个“合成生物学重点实验室”,而今,他认为,合成生物学应该探索走向定量合成生物学阶段。

“定量生物学的概念很早就有,现在是要理性地把定量的模型作为合成的指导,而又用合成测试来验证定量模型,这种'融合会聚’就是定量合成生物学。”赵国屏解释,这是合成生物学学科在理论架构和技术体系上的进阶。

“合成生物学的社会属性体现在回馈社会和社会关切,”张先恩说道, “通过定量合成生物学,支撑普遍实现合成生物学的目标,并最终实现理解生命机制(造物致知)和回馈人类社会(造物致用)”。

如何进行定量?得益于分子生物学、大数据、人工智能等学科的发展,与会专家提出了以人工智能机器学习为核心的“黑箱模型”与以实验为基础的维象理论构建结合工程验证的“白箱模型”两种途径。它们都指向同一目标,即用严谨的数理逻辑思维研究生物系统基本原理,用简单定量关系描述复杂生物过程。

以“黑箱”为例,与“阿尔法·狗(Alpha Go)”师出同门的“阿尔法·折叠(Alpha Fold2)”能够通过机器学习比生物学家更快解出蛋白结构。但这样的深度学习算法,需要海量的与知识图谱相关的标准化的训练数据集,利用合成生物学工程化的平台,将有可能高效产生复杂生命的重要过程或关键节点的训练数据集,供“黑箱”解读,将习得的生命法则,用于合成生物学的设计。

理解生命,才能理性设计生命。定量合成生物学试图将海量“人工试错”扭转过来。

当被问及这样的转变有什么用时,赵国屏回答:学科发展的内在任务是对自然、对生命的认知,这就是合成生物学“造物致知”的科学认知出口。另一方面,它才能从根本上解决“造物致用”的社会需求出口中的效率问题和精准问题,以支撑“卡脖子”问题的解决。这才是真研究问题,研究真问题,最后能解决实际问题。

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来源/科技日报-记者:张佳星
编辑/刘瑾
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