饮食与抑郁症密不可分，一文涵盖多种生物学机制 / 四六文摘

焦虑，抑郁，双相情感障碍，

这类词越来越多出现在我们的生活

你也许不知道

饮食可以通过多种途径影响心理健康

即便知道了饮食干预可以改善抑郁，

那么如何进行饮食干预呢？

饮食干预措施有好几大类，包括

营养干预措施（例如锌，omega-3脂肪酸）

食品干预措施（例如绿茶，橄榄油）

全饮食干预措施（例如地中海饮食）

什么样的饮食干预措施有效？

对哪些人有效？

在什么情况下有效？

...

要探索这些问题的答案

就需要了解支持这种关系的关键生物学机制。

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将饮食与健康结果相关联的作用机制是复杂的，多方面的，相互作用的，并不局限于任何一种生物途径。

饮食可能影响心理和脑部健康的基本作用机制

Wolfgang Marx，et al, Mol Psychiatry, 2020

发炎反应

有人说，抑郁和发炎有什么关系？

——大约25％的精神疾病患者（包括情绪障碍和精神分裂症）表现出较高的炎症水平。

炎症反应如何引起的？

免疫系统的这种过度激活是由多种因素引起的。生活中的困境，来自社会的压力，不良生活习惯（吸烟，缺少锻炼）等，都会引起炎症反应增加，从而促进抑郁症状。

典型的炎症反应包括三个主要成分：

炎症诱导剂（例如病原体或与受损相关的分子模式）;
检测诱导物的传感器（例如免疫细胞表达的受体）；
传感器诱导的炎症介质，包括细胞因子，趋化因子和前列腺素。

一旦被激活，这些炎症分子就可以影响与情绪障碍相关的生理领域，包括神经递质代谢，神经内分泌功能和大脑活动功能等。

抗炎剂可能辅助治疗抑郁症

用于医疗目的的细胞因子给药(如干扰素α注射)可引起情绪和行为的改变，例如情绪低落，疲劳，焦虑，睡眠障碍，快感缺乏和认知功能障碍，所有这些都与抑郁症的症状非常相似。Meta分析得出结论：抗炎剂，如细胞因子抑制剂、非甾体抗炎药和抗生素，包括米诺环素，可能是抑郁症的有效辅助治疗法。

健康饮食的抗炎特性

健康的饮食习惯（和单独的饮食成分）已显示出可能与精神疾病有关的抗炎特性。在慢性代谢疾病人群中进行的纵向观察研究和临床试验均表明，采用健康的饮食方式（例如地中海饮食）可以减少全身性炎症。

最近的研究还证实，患有严重精神疾病的个体比一般人群具有高得多的“饮食炎症”，即，促炎食物（如精制碳水化合物和反式脂肪）的摄入量较高，而抗炎食物的摄入量（主要来源于天然食品和植物）较低。

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

对纵向研究的Meta分析表明，具有炎性饮食模式的个体随着时间的推移发展为抑郁症的风险更大。

因此，促炎饮食改变为地中海或其他抗炎饮食模式，可能提供一种对抗与精神障碍的发作和严重程度相关的炎症状态的新策略。

抗炎食物

健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分，可以减轻炎症。其中，蓝莓，可可和姜黄素等存在的植物化学物质（例如多酚）具有很强的抗炎特性，可能有助于治疗多种精神疾病。

Omega-3脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高，具有抗炎特性，可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。

氧化应激

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氧化应激（氧化和抗氧化过程的不平衡）可能导致细胞对脂质，蛋白质和DNA的损伤。

持续的氧化应激是抑郁症和其他精神疾病的一种潜在的作用机制。

抑郁症氧化应激指标升高

对115项研究的Meta分析报告显示，与健康对照组相比，抑郁症患者的氧化应激指标（如丙二醛和8-F2-异前列腺素）升高，而抗氧化剂指标（如总抗氧化剂含量）较低。

此外，据报道抗抑郁药治疗后氧化应激标志物降低，证实了因果关系。一项验尸研究也显示，与健康对照相比，抑郁症、躁郁症和精神分裂症患者大脑中的氧化应激标志物升高。

除了氧化应激对细胞损伤的直接影响外，活性氧和氮的增加会导致线粒体功能障碍、炎症和色氨酸代谢改变，这些都与精神健康障碍有关。

西式饮食增加氧化应激的标志

饮食可以通过剥夺或增加具有抗氧化特性的饮食化合物的供应来加剧和改善氧化应激。动物研究表明，高脂肪西式饮食可以增加氧化应激的标志，如大脑和外周的蛋白质氧化和脂质过氧化反应。

提高膳食质量是可行的干预措施

营养丰富的饮食富含一系列具有直接和间接抗氧化特性的化合物，与氧化应激标志物(如f2 -异前列腺素和血浆氧化低密度脂蛋白)的降低有关。

维生素，例如抗坏血酸（维生素C）和α-生育酚（维生素E）具有直接清除自由基的特性。

营养素（例如硒，锌和半胱氨酸）是抗氧化剂系统（例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）的辅助因子。初步证据表明，补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。

临床前研究表明，多酚还可以通过上调抗氧化防御系统来降低氧化应激，包括诱导核因子红细胞相关因子(Nrf)-2和调节炎症途径核因子κB(NFkB)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。

肠道微生物群

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肠道微生物群是饮食和大脑健康之间潜在的关键中介途径。

大量研究表明，肠道微生物群通过微生物群-肠-脑轴来调节生理过程，包括认知功能，神经精神疾病和行为。动物模型表明饮食、微生物群和与抑郁症相关的机制之间存在直接联系。

Wolfgang Marx，et al, Mol Psychiatry, 2020

高脂饮食导致焦虑样行为增加，记忆力下降

饮食引起的肠道微生物群的改变会导致行为改变，焦虑和抑郁。例如，在啮齿动物模型中，高脂肪西式饮食导致厚壁菌门/拟杆菌门比例增加，探索行为减少，焦虑样行为增加，记忆力下降。

其他临床前研究表明，高热量饮食会增加梭状芽孢杆菌 Clostridiales，疣微菌科 Ruminococcaceae 和拟杆菌目 Bacteroidales 的丰度，并导致认知灵活性较差，社会和物体识别能力受损。

益生元逆转慢性应激引起的肠道菌群变化

益生元补充剂（低聚果糖和低聚半乳糖）通过防止有益微生物（如双歧杆菌或乳杆菌）的减少，抑制正常的慢性应激诱导的促炎性细胞因子和小鼠的抑郁样行为的出现。

已经提出：肠道微生物群的多种直接和间接途径可以调节大脑功能和行为，包括微生物代谢产物（例如纤维细菌发酵产生的短链脂肪酸），神经元途径（例如迷走神经），神经活性途径（如5-羟色胺等神经递质和神经活性代谢物），下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，免疫和内分泌途径以及微生物群的直接神经活性代谢潜能。

饮食模式影响肠道菌群，影响情绪改变行为

短期营养摄入和长期饮食模式都是影响肠道菌群多样性，组成和代谢功能的因素。

迄今为止，只有一项不受控制的饮食干预研究的人类数据表明，富含菊粉的蔬菜饮食增加了双歧杆菌，导致饱腹感和个人能力水平的改善(但在情绪或感知压力方面没有差异)。

类似地，最近的一项研究表明，在老年参与者中，通过1年的地中海饮食干预，菌群变化与认知功能的改善和炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素-17的减少有关。

营养素通过直接影响菌群调节大脑健康

例如，由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸具有重要的免疫调节功能。这种关系也可能是双向的，肠道微生物群参与了这些化合物的生物利用度。

由此，我们可以想到，通过膳食补充剂（益生菌和益生元）和食物（例如发酵食品：泡菜，酸奶和酸菜等）来调节肠道菌群，以此作为调节菌群-肠-脑轴的一种手段。

益生菌和益生元

益生菌和益生元对精神健康影响的证据有限且变化很大。

研究表明，单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑。

但也有Meta分析表明，与对照组相比，补充益生元后的抑郁或焦虑症状没有显著差异。然而，这是在大部分非临床参与者的有限样本(n = 4-5个)中进行的，一般来说，生物干预可能在临床参与者中显示疗效，而不是在非临床参与者中。

发酵食品是另一种具有操纵肠-脑交流的食品

研究表明，食用发酵食品后，有望改善情绪。由于益生菌的生存能力和可变定居能力，这可能解释了物种/菌株及其组合之间的效力不一致；包括各种植物食物来源的饮食模式，可能更有利于促进各种益生元底物和益生菌菌株消耗。

菌群通过食物过敏来介导饮食与大脑健康的联系

自我报告食物过敏在抑郁症患者中更为常见：

抑郁症vs.健康对照（13％ vs. 9％）

真正的食物过敏，则饮食中的过敏原会触发胃肠道粘膜中肥大细胞的IgE致敏，导致一系列炎症介质，从而削弱肠道通透性。肠道通透性的提高与革兰氏阴性肠杆菌的易位性增强和免疫激活有关，可能导致全身性炎症，包括神经炎症，这是抑郁症的特征。

需要进一步对真正的食物过敏者进行大规模研究，以阐明其促进抑郁症的发展。对非IgE介导的食物超敏感(即食物不耐受)的研究（如麸质和酪蛋白），也可能揭示饮食诱导的肠道微环境变化如何影响情绪。

生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防

下丘脑-垂体-肾上腺轴

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HPA轴由大脑（下丘脑），垂体和肾上腺组成，调节糖皮质激素的产生，并与精神疾病的病理生理有关。

超过60％的抑郁症患者表现出过多的皮质醇产生或对HPA系统产生其他干扰，例如对地塞米松抑制试验的反应改变和促肾上腺皮质激素水平降低。在临床恢复后，观察到HPA轴活性改变的一些指标的正常化，表明其在疾病病理生理学中发挥作用。

此外，儿童早期创伤可能会导致HPA轴永久失调，从而导致整个生命周期内出现精神疾病的风险增加。例如，与母亲分离的动物改变了HPA轴，从而表现出对成年期压力和记忆力障碍的反应。

营养素（例如维生素C）的临床干预试验报告显示，皮质醇对急性反应性降低健康成年人的生理压力。

Omega-3脂肪酸干预研究还表明，健康成年人和抑郁症患者的皮质醇水平都有改善。

同样，使用富含多酚的食物（如石榴汁和黑巧克力）进行的干预研究也报告了健康个体皮质醇水平的降低。

这种影响可能是通过心理应激后对下丘脑激活的促炎反应的调节而介导的。由于肠脑轴在心理健康中的新角色，益生菌也已被研究为针对HPA轴的潜在干预措施。

在健康成年人中进行的初步临床干预研究证实了这些结果。例如，在一项双盲，随机，对照试验中，与安慰剂相比，在健康个体中，多菌株益生菌干预24小时无尿皮质醇和自我报告的应激改善的结果。但在一项针对60名抑郁症患者的类似益生菌临床试验中，两组之间的血液皮质醇水平无显著差异。

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

成人海马神经发生和BNDF

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成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。

抑郁症患者的血清BDNF水平降低。

海马体是边缘系统的关键组成部分，在学习，记忆形成和情绪中起着核心作用。

啮齿类动物功能研究表明，成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。例如，在小鼠中，海马神经发生水平增加与学习和记忆能力的改善有关，而海马神经元的减少通常与抑郁症某些方面行为有关。

BDNF（脑源性神经营养因子）是一种神经营养蛋白，在海马体中高度表达，并参与关键的细胞功能

确实，BDNF是典型的分子，可以解释饮食，运动和抗抑郁疗法对抑郁症和焦虑症行为的作用。重型抑郁症患者的血清BDNF水平降低，而BDNF对抑郁症发病机制的保护作用已获得了一些实验性支持。

证据表明，可以通过饮食调节BDNF和成人海马神经发生的调控。动物模型表明，高脂肪和高糖的西式饮食会损害神经发生并降低海马体内的BDNF水平，并对认知能力产生不利影响。

在动物模型中的大量研究表明，饮食成分（例如omega-3脂肪酸，益生菌和维生素）的有益作用。在精神病理，衰老和疾病的情况下，诸如白藜芦醇，蓝莓，绿茶，姜黄素和可可等多种多酚化合物，也已被证明可以逆转不良变化并保持成年海马神经发生的完整性。

此外，动物模型表明，其他饮食指标（包括卡路里摄入，进餐频率和进餐质地）可能会调节海马神经发生水平。

观察性研究提供了进一步的证据，表明健康的饮食习惯与较大的海马体积之间存在直接的联系，而不受多种解释因素（例如年龄，性别，教育程度）的影响。其他饮食范例，例如通过持续减少每日总食物摄入量或间歇性禁食（例如，每隔一天进食）来限制热量，也可能影响BDNF的表达。

最近的人类干预研究表明，西式饮食会损害海马依赖性学习和记忆能力。

当然，也可以通过本文中提到的其他途径，例如通过肠道菌群和炎症途径来调节神经发生。

色氨酸——犬尿氨酸代谢

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色氨酸的主要生理途径是沿着犬尿氨酸途径，它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。

色氨酸是饮食中必须提供的一种必需氨基酸，是许多关键神经活性分子的重要组成部分。

在精神病学中，对色氨酸的可用性和代谢的关注主要集中在其转化为血清素，血清素是绝大多数抗抑郁药和一线抗焦虑药的治疗目标。

然而，色氨酸的主要生理途径是犬尿氨酸途径，它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。人们越来越多认识到导致犬尿氨酸产生增加的外周机制的重要性，并且认识到沿该途径产生的代谢物是一系列神经和精神疾病的重要神经生物学介质，包括但不限于抑郁症和精神分裂症。

此外，这种代谢级联反应的启动可能是由于压力或免疫系统和炎症途径的激活。这使得色氨酸在这一途径上的代谢可用性成为心理健康管理中的一个重要考虑因素。

我们日常生活中很多食物都含有色氨酸，包括鸡肉，金枪鱼，燕麦，花生，香蕉，牛奶，奶酪和巧克力。

尽管大部分来自摄入蛋白质的色氨酸都在小肠中吸收，但也还有大量可能到达结肠，肠道菌群在其命运和活动中起着关键作用。

在使用饮食干预措施进行心理健康预防和治疗的背景下，了解色氨酸的可用性和新陈代谢可能很重要。例如，增加的蛋白质摄入量可导致色氨酸的利用率增加，碳水化合物摄入量的变化会影响游离色氨酸的水平，非酯化脂肪酸可从生理上置换白蛋白中的色氨酸。

与色氨酸竞争通过血脑屏障运输的其他氨基酸的可用性波动也会影响中枢神经系统的代谢库。已经尝试了直接补充色氨酸作为抑郁症患者的一种干预措施，以改善血清素能信号传导。

还有一个研究调查了饮食干预通过其他方式调节尿氨酸代谢的作用，包括调节吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）活性。体外和动物模型已经报道了个别的饮食成分，如姜黄素和绿茶，以及饮食方案，包括生酮饮食和禁食来调节尿氨酸途径的活性。

初步干预研究还表明，饮食方案，如热量限制和个人饮食成分，包括益生菌干预、白藜芦醇和红茶可能会调节尿氨酸代谢。例如，在最近一项针对60名抑郁症患者的试验中，与安慰剂相比，益生菌干预显著降低了尿氨酸水平，增加了3-羟基尿氨酸水平。

线粒体功能障碍

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抑郁症的许多核心症状，如疲劳和认知障碍，都与中枢和外周线粒体功能障碍和生物发生减少相一致。

抑郁症和其他原发性精神疾病，包括双相情感障碍和精神分裂症一样，与线粒体功能障碍有关。

氧化磷酸化的破坏和线粒体ATP生成的受损可能导致神经可塑性失调和神经发生的减少，这两者都是抑郁症神经生物学的核心要素。

最近的一项研究显示，小鼠的线粒体移植恢复了海马体的ATP生成，逆转了脂多糖诱导的抑郁症模型，这一新证据支持了抑郁症的病理生理学因素。

大量临床前证据表明，不良饮食可能导致线粒体功能障碍。高脂饮食与线粒体生物发生异常有关，也与自由基生成增加、炎症和胰岛素抵抗有关。

高热量高碳水化合物饮食和高盐饮食有相似的作用，这些都是劣质西式饮食的核心成分。也有可能是由不良饮食引起的线粒体功能障碍的跨代遗传。在人类中，关于热量限制对线粒体功能的潜在有益影响，有不同的数据。

一些人类研究表明，限制热量的线粒体生物发生的标记物增加。

另一项研究显示，柠檬酸合成酶（一种线粒体含量的标志物）水平的提高和其他动物研究表明线粒体解偶联蛋白活性增强。到目前为止，还没有关于抑郁症患者热量限制的研究来测量线粒体功能障碍。

生酮饮食

有人提出了一种饮食模式来逆转线粒体功能障碍，特别是抑郁症患者从有氧到糖酵解能量的转变，就是生酮饮食。尽管在人类身上评估这一假设的临床试验仍在等待。生酮饮食增加线粒体解偶联蛋白的活性和水平。

注：生酮饮食（ketogenic-diet，简称KD）是一个超低碳，高脂肪饮食法。主要原理是用脂肪来替换碳水化合物，身体消耗完葡萄糖后，慢慢开始燃烧脂肪，给自己身体供能，身体慢慢进入生酮状态，最终，让身体进入一个高速燃脂的状态。

线粒体生物发生的改变在多大程度上介导了健康地中海饮食对抑郁症的有益影响尚不清楚。一些食物衍生物也有增加线粒体生物发生的假定作用，槲皮素，n -乙酰半胱氨酸和白藜芦醇都有一些支持的证据。

表观遗传学、早期生命和母亲/父亲饮食暴露

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表观遗传过程可以影响DNA甲基化年龄，这与成年人的抑郁症有关以及许多其他神经发育结局和合并症，包括认知功能，酒精依赖，躁郁症和减少的海马体积，但不减少精神分裂症。

表观遗传学描述了在不改变基础DNA序列的情况下控制基因活性并使发育发生的分子机制。

极少有研究评估营养干预对甲基化年龄的影响，但已有研究发现其降低的证据。表观遗传状态受遗传序列，内部和外部环境以及发育过程中发生的随机过程的影响。产前发育，配子形成和青春期敏感时期的环境影响与患有与抑郁症有共同途径的慢性疾病风险有关，包括心脏代谢和神经发育障碍。这种现象被称为“健康与疾病的发展起源”（DOHaD）。

在DOHaD环境中，营养是对表观遗传学研究最多的环境影响因素。检验荷兰饥荒影响的研究表明，由于早期发育期间的营养不良，表观遗传失调与成人疾病风险有关。

发育迟缓/营养不良不容忽视，问题很有可能在肠道

很少有观察性的人类研究评估过表观遗传变化在介导早期营养对神经发育结局的影响中的作用，并且大多数是横断面的。最近的一项综述得出的结论是，有证据表明，某些早期营养摄入（例如母乳喂养和母亲肥胖）会影响表观遗传状态，进而可能介导儿童和青少年的心理病理学，例如内在化和外在化行为。

另外一项研究发现由于蛋白质和能量不足而在婴儿期住院的成年人在神经精神病风险基因中表现出DNA甲基化变化。体外细胞培养实验和啮齿动物研究表明，大量营养素的限制或过量存在对许多不同基因的多种表观遗传机制具有可再现的作用，包括与代谢和行为有关的基因。代谢扰动已成为基因组和表观基因组改变的驱动力，通过饮食，饮食中的影响得以保存在基因中。

营养丰富的饮食成分，包括叶酸，生物素，B6和B12等维生素；多酚，如姜黄素，白藜芦醇和染料木黄酮；脂肪酸和ω-3脂肪酸已通过多种机制影响表观遗传状态。此外，丁酸通常被认为是膳食纤维发酵过程中产生的有益微生物代谢产物，也可以影响宿主细胞的表观遗传状态。

你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

肥胖是情绪障碍的因和果

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饮食、情绪障碍和肥胖之间的多因素关系是双向和复杂的。Meta分析数据显示，肥胖症的男性和女性患抑郁症的风险增加55％，而抑郁症的个体患肥胖症的风险增加58％。

最近的一篇综述报道了饮食，情绪障碍和肥胖之间关系的几种相互关联的途径。途径包括HPA轴，其异常调节，过度活化以及糖皮质激素的过度合成和分泌与情绪障碍和肥胖症有关。

此外，研究表明接触高脂饮食（包括5-羟色胺和多巴胺）后，参与调节神经系统奖励回路，情绪和饮食摄入的各种神经递质水平降低。

为了减轻与压力有关的焦虑（由于被称为情感饮食和舒适食物的现象），长期压力和HPA轴过度活化可能导致过多食用西式食物和随后的肥胖。

在情绪障碍和肥胖症中都显示较高水平的炎症和相关细胞因子，提示其潜在病因之间存在另一个共同的联系。

在一项横断面研究中，肥胖在抑郁症与炎症标志物（即白介素6和C反应蛋白）之间的介导作用中，推测关系的因果关系是由抑郁症导致肥胖，炎症标志物升高。肥胖的这种发炎作用反过来推动体重增加和高复发率之间的关系。

不过这也说明了，限制热量和减肥饮食可能是减轻炎症状态和抑郁症状的可靠方法。同时，SMILES临床试验的结果表明，为期12周的地中海饮食干预对在没有体重变化的情况下降低临床抑郁症的症状。同样，前瞻性观察性研究反复报道了饮食质量与常见精神障碍之间的关联性证据，这些关联性与体重的测量无关。

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性别差异也不能忽视

最近的一项Meta分析表明，饮食干预可能男性比女性受益。进一步的Meta分析显示，肥胖降低了男性患抑郁症的风险，而女性则增加了风险。可能有许多生物行为机制负责这种潜在的性别特异性效应，需要进一步研究。

首先，女性可能具有更大的改变脂肪或葡萄糖代谢的能力，以应对饮食干预。

其次，男性在食物选择上更加以快乐为导向（这可能是由于多巴胺受体的差异所致），使得坚持健康饮食变得更加困难。

第三，男人更倾向于与男性气质相关的食物（例如红肉），而不是被认为更“女性化”的水果和蔬菜。

总结

越来越多的证据支持饮食干预作为精神障碍的辅助治疗方法的潜在用途。本文主要讨论了饮食，肥胖和抑郁之间的相互作用（9种途径），当然饮食也可能通过其他慢性疾病影响抑郁，这些疾病通常与抑郁并存，包括糖尿病，代谢综合征和心血管疾病。

营养精神病学领域还处于萌芽状态。现有文献主要是临床前动物研究。还需要进一步的研究来确定可能影响饮食干预措施和饮食习惯的个体因素（例如年龄，BMI，共病），行为（例如改变的动机）和生物学（例如氧化应激，炎症）因素，可能影响治疗反应的因素等。

营养精神病学研究领域的扩展，使人们了解在什么情况下，哪类干预，适合什么人，为精神疾病患者制定新的针对性策略和临床指南，更加个性化地解决每个人的需求。

如果你深陷抑郁，

请寻求专业治疗；

如果你朋友抑郁，

那么请记得尊重。

饮食与抑郁症密不可分，一文涵盖多种生物学机制

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