免疫治疗的神奇效应与诱惑陷阱
2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了美国的James Allison和日本的Tasuko Honjo。他们分别发现了两个免疫调节机制，并成功地推动了科学转化，让两类免疫治疗药物获批应用于肿瘤治疗，被誉为继手术、细胞毒性化疗、分子靶向治疗和放疗之后癌症治疗的第五大支柱。
Allison发现了T细胞上有程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)，肿瘤细胞为了生存，其细胞膜会产生PD-1的配体（PD - L1），诱导T细胞PD-1高表达及激活，从而诱导T细胞对其免疫耐受，同时分泌淋巴因子，助肿瘤生长。Honjo发现了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)，CTLA-4高表达，可导致其免疫耐受。这一类耐受环节被称为“免疫检查点（check point）”。发明抗PD-1或PD-L1单克隆抗体，以及抗CTLA-4单克隆抗体，可有效地让20%的黑色素瘤实现长期临床缓解，被命名为“免疫检查点阻滞剂”（Check-point blocker）。特别令人兴奋的是，科学家发现，如果肿瘤的基因变异高，其自我修复能力差（repair deficiency），具有这种特质的肿瘤对这类单克隆抗体极为敏感，有效率可达90%，可谓疗效神奇。因此，FDA破例依据一组一百余人的观察性研究数据，批准了Check-point单克隆抗体用于治疗所有具备基因变异修复缺陷的肿瘤。
这一神奇的破例，足以让肿瘤医生摩拳擦掌，让肿瘤病人跃跃欲试，制药企业蜂拥而至，乃至于，多个单克隆抗体临床研究同时开展，临床试验基地发生抢病人战争，形成每入组一例病人，企业给予重奖的规则。整个世界对这类单克隆抗体给予了极高的期望，同时给予学术界无限的想象空间。
但是，和发明所有的革命性治疗手段一样，免疫治疗在其诞生之日起，就得到欢呼，被广泛应用，在具有创新精神的医学科学家的驱动下，根据推理，欲拓展适应证至所有肿瘤，甚至非肿瘤疾病，对其神奇效应的期待，如同20世纪50年代出现的糖皮质激素，然而，过高的奢望，会随之带来失望，这是新生事物的普遍规律，免疫疗法治疗肿瘤是否也会掉入这个陷阱？
几十年前，激素作为万能新药，被应用于类风湿关节炎、红斑狼疮、发热、疼痛等，尽管其固有的副作用在最初即显现，虽有学者警惕，但人们不愿意承认，总是自圆其说地寻找替罪羊，直到因果关系明确的“满月脸”、水牛背、股骨头坏死、感染等严重不良事件爆发，方得到学术界警惕。激素的神话及滥用，直接导致之后全社会“谈激素色变”，让一个好药成为“毁容药”、“致残药”的代名词。而在临床实践中，激素或许是适应症最广的药，其消炎镇痛作用无其他药物可比拟，在很多危急状态下，激素可救命。面对新的技术及疗法，医学总爱走极端，从让人们抱着巨大的期望无条件接受、广泛使用，到大量不良事件出现、快速降温，乃至全面否定，像一个钟摆，振幅越大，回归实际稳定状态的摆动周期越长。
笔者在美国从事过移植外科，目标是诱导受体对移植物的免疫耐受，其中包括诱导CTLA-4高表达，当敲除CTLA-4基因时，会出现免疫增强及淋巴因子风暴，同理，Honjo敲掉PD-1基因也导致了红斑狼疮样病变的出现，据此笔者推测，针对两个Check point阻断的抗肿瘤治疗，无可避免地会诱导出自身免疫疾病。不出所料，在2018年的美国风湿病年会（ACR）上，一个热门话题是：风湿病的新种系-irAE（免疫治疗相关的不良事件），作为新的以肿瘤和治疗方法为背景的新病种，迫使肿瘤医生和风湿科医生携手，应对这一医源性的“怪物”。
这一新风湿病物种的出现，并没有让人们对扩大免疫疗法至其他适应证的脚步慢下来，有的根据免疫疗法机理与疾病机理的吻合，还可接受，但有些拓展的机理模糊，乃至牵强、相互矛盾，从而埋下风险效益不均衡导致人造新病种的隐患。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)和朊病毒病(如克雅氏病) 均以异常蛋白质聚集，神经元及突触进行性受损为病理表现。因此推理，既然免疫疗法可清除肿瘤细胞，给予AD、PD免疫治疗，应该可以清除那些异常蛋白。这是一个近乎荒唐的推测，在临床实践中已显示，接受免疫疗法的肿瘤病人，其AD症状没有减轻，反而加重。研究发现，在AD及PD模型中，免疫反应中起关键作用的大脑非神经元细胞也逐渐激活，简单的逻辑应该为加强抗炎及抗免疫治疗，而非加强免疫反应。同时，免疫治疗是一种激活特异性免疫的方法，而研究显示，抑制非特异性的免疫抑制对缓解AD及PD有效。因此，我们要头脑冷静，对符合科学逻辑的疗法小心尝试，对与科学逻辑相违的疗法不可轻易应用，当心掉入诱惑的陷阱，重蹈糖皮质激素历史的覆辙。在科学创新的冲动之前，老祖宗的忠告一定牢记：首先，不要伤害病人（First，do no harm）。