一种孤儿药有望治疗白血病
▲图片来源：pixabay.com
H3B-8800是首个已知靶向RNA剪接因子突变的试验用疗法，RNA剪接因子突变在许多血液系统肿瘤中非常普遍。
H3 Biomedicine公司的Seiler等人发现了一种可优先杀死携带剪接因子突变的癌细胞的小分子药物——H3B-8800。这预示着剪接体调节剂在剪接体突变肿瘤中的潜在治疗作用。
已有研究表明，在一些血液类癌症患者和实体瘤样本中，存在RNA剪接因子编码基因（SF3B1、U2AF1和SRSF2）的突变，而存在这种突变的癌细胞依赖于野生型剪接子的功能。这种癌细胞还对基因和药理学扰动非常敏感。H3B-8800是一种强效、选择性、口服小分子调节剂，针对野生型和突变型剪接因子3b复合物（SF3b）具有调节作用。
在SF3B1突变的细胞模型中，研究人员发现H3B-8800可通过直接与SF3b结合，抑制含有野生型或突变型SF3B1的SF3b复合物。在异种移植小鼠模型中，H3B-8800抑制了含有SF3b1突变的白血病细胞的生长，但基本上不影响野生型SF3b1细胞的生长。在体外实验中，H3B-8800的抑制作用存在剂量依赖性。类似地，在异种移植小鼠模型中，H3B-8800能够抑制SRSF2突变肿瘤的生长。虽然H3B-8800可调控野生型和突变型剪接体的活性，但由于突变细胞保留了短的富含GC的内含子，H3B-8800会优先杀伤突变细胞。
H3B-8800在临床前研究中取得了较好的结果，表现出优秀的抗肿瘤活性，目前正处于1期临床阶段。由于临床上尚未有靶向剪接体突变的药物，美国食品药品管理局已于2017年8月份授予了H3B-8800孤儿药的地位。
参考文献：Nature Medicine 2018;24:497-504
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