临床药理学家、中南大学药理学首席教授周宏灏院士
周宏灏，汉族，1939年5月29日出生，湖南长沙人。中国工程院院士。中南大学国家重点学科药理学首席教授，国家精品课程药理学负责人。中南大学临床药理研究所和遗传药理研究所所长、中南大学湘雅医学检验所所长、临床药理国家培训中心和药品临床研究国家培训中心主任。中国药理学会药物基因组学专业委员会主任委员，国际生物医药与生物技术学会理事长，国际遗传药理学和药物基因组学会创始成员（Founding Member），泛太平洋地区国家临床遗传药理学学会执委、中国药理学会副理事长、中国药物代谢专业委员会名誉主任委员、湖南省药学会理事长，湖南省临床药理专业委员会、药物基因组学委员会主任委员。“British Journal of Clinical Pharmacology”、“Current Pharmacogenomics”、“Pharmacogenetics and Genomics”、“European Journal of Clinical Pharmacology”、“Asian Journal of Drug Metabolism& Pharmacokinetics”、“Acta Pharmacologica Sinica”等国际杂志编委。历任国际药物代谢学会理事（Councillor）、湖南医科大学药理教研室主任、遗传药理学研究所所长、基础与临床药理研究所所长、湖南医科大学副校长并兼任湖南省药品监督管理局副局长。
一、遗传药理学：个体化药物治疗的基础
记者：您是我国遗传药理学和药物基因组学的带头人，请您给读者介绍一下这两个学科。
遗传药理学和药物基因组学是同一门学科
周：遗传药理学历史很悠久，至少有60年的历史，但同时也是个新兴学科，正式提出是在20世纪50年代的时候。遗传药理学主要是研究个人的遗传变异对药物作用的影响，就是说在实际用药中，往往会有个体的差异，比如说用同一种药物的剂量，有的人可能有效，有的人可能无效，有的人可能产生毒性反应，我们叫做个体差异。很简单，三人都喝一杯酒，有的醉，有的不醉，有的还要多喝几杯。药物也一样，同样是吃一片药，有的人有效，有的人无效，有的还会发生毒性反应。这就是个人的遗传变异引起的个体反应差异，遗传药理学研究的就是人体的遗传变异怎样影响药物在体内的过程，影响最终的疗效。
人类基因组计划的目标是认识人类全部的基因，药物基因组学研究的目标就是找到人类基因组之中的与药物作用有关的所有的基因，包括变异的基因和不变异的基因。遗传药理学就是研究所有基因当中变异的基因。一个是全部，一个是部分，实际上药物基因组学是遗传药理学的扩充和发展，所以两个学科现在是一回事，现在提药物基因组学，实际就包括了遗传药理学，研究有重叠，有侧重，但实际是一门学科，都是研究遗传与药物作用的关系。
个体化药物治疗是其终极目标
周：药物基因组学可以研究很多未知的基因和药物作用的关系，发现很多新的靶点、新的生物标记物。现在常用的靶点有500多个，预计会有2000多个。更多新的靶点的出现，会促进新药不断地开发。
不仅和药物开发有关，更重要的是个体化医学，它在临床上的应用就是为个体化服务，把医学的临床治疗模式由循证医学推向个体化医学，根据个体的遗传变异来合理使用药物，这是这个学科的任务，也这是这个学科的最终目标。
个体化药物治疗的发展方向
周：基因突变所产生的功能是有或无，这就是功能意义，但是这种有或无最终在临床上的指导还必须根据临床试验的结果来指导。就单个基因来说，第一步要证明有无，有没有作用，有没有意义；没有作用，不用管。第二步，在有的基础上，再做临床试验，因为人体的基因变异无非是三种情况：突变杂合子、突变纯合子和野生纯合子，根据不同的基因变异情况，算出药物在临床的病人所实际使用的剂量，这是从有或无到具体定量，具有指导意义。如果没有办法进行准确定量，就根据基因剂量效应，也就是根据个体的基因突变的多少，给出增加或减少剂量的建议，但距离真正的个体化治疗还有相当的距离。基因剂量效应是我们实验室最早做出来的，第一个报告的，后来大量的试验证明了这个规律。
但是往往影响一个药物的疗效是有多种原因的，比如说抗凝药物华法林，有体重的影响，有种族的影响，这些因素要综合起来考虑一个最佳的治疗方案，这就需要多因素的大样本的临床试验，华法林是最典型的样本，也是我们以后发展的方向，是我们最重要的目标之一，个体化治疗是一项长期的历史任务。
二、从临床到基础的华丽转身
临床药理学其实是临床医学的一个分支
记者：您当初做了很多年的内科医生，后来怎么会想到转行去做临床药理学了呢?
周：实际上，也不是转行，而是领域的转移，重点的转移。临床药理学实际上是一种以临床研究为主体的临床学科，相当于临床学科中的一个分支。因为研究对象是人，不是动物，它不是简单的药物学的范畴，做临床药理的基本的队伍应当是临床医生。人为地划分学科会造成混乱，比如将临床药理学划到药学的范畴，本身就是不精确、不正确的。临床药理和基础药理不同，基础药理做的是动物实验，临床药理做的是人体实验，做基础药理并不需要临床资格。所以对我来说，这不是转行，但是一个转折，因为我的兴趣是做科学，做发现，我的性格天生就希望能够搞点新的东西，也愿意做研究，所以自然就从临床医生转到了临床药理。
抓住灵感，挑战传统
记者：在香港和美国的经历对您的工作方向有很大决定作用，这段经历给您的事业带来了什么样的影响？
周：最早的起步工作决定于我在香港那一年的工作。1983年我获得美国中华医学基金会(China Medical Board)的资助，到香港去进修临床药理。当时香港大学Queen Mary Hospital的临床药理做的不错，我每个星期有半天的高血压门诊，负责提供咨询。当时我发现一个现象：高血压常用的药物是β受体阻断药——普萘洛尔（心得安），当时这是一种新的抗高血压药物。医生给英国人常规开20mg tid、40mg tid、80mg tid的处方，一般一天用60mg到240mg，给中国人一般是10mg tid、30mg tid。英国人相对于中国人是4倍、8倍的剂量，没有人质疑这个问题，理所当然地开方，也理所当然的有效。常规的解释是体重的问题，在此之前我也接受这种解释，此前我在应邀为一本药理学翻译著作撰写前言时，后面特别加上一句：本资料都是由国外来的，鉴于中国人民体重的原因，剂量应当进行调整，偏小一些。这是当时的常识。
来香港后，我就思考这个现象，为什么体重能够决定这么大的差别呢？我就提出这个问题：很可能这里需要有一个两者之间诸多方面、本质上的不同。因为我知道药物进入体内进行代谢，真正留在体内的才会有作用，这个过程当时叫做药物代谢动力学。同时还有药物效应动力学，药物要作用到靶点分子上产生效应。这种人种基础上的药物剂量差别，既可能是代谢能力有差别，也可能是靶点上的效应有差别，这是个敏感的问题，当时还没人开始探究，我觉得很值得深入探索。我带着这个课题到了美国，挑选的学校是范德堡大学，去那里进行临床药理学研究。我就是这样进入了这个领域，开始了这方面的研究。
起步很艰难，因为我从来没有在美国的医院工作过，上班没有几天，就进入临床试验病房，在没有助手，没有人帮助的情况下，从招募病人和志愿者开始，一切都必须自己摸索。我当时是用普萘洛尔来做实验，结果显示有药效和药代方面的种族差异，这个结果本来可以送出去发表的，但是我先压了下来，没有急于送出去发表，，因为这样的结果是前所未有的，必须慎重，必须再有些试验证据重复和支持。为此，我继续做了第二个、第三个药的试验，这两个试验重复我的第一个试验结果之后，我才把第一个试验结果送出去发表。这篇证实普萘洛尔存在代谢和效应的种族差异的文章，最终发表在临床医学科学领域最权威的杂志《新英格兰医学杂志》上，在国际上引起了很大的反响。之后，关于药物反应种族差异的研究便在全球蓬勃开展起来。
三、“金三角”——从基础到临床的成功模型
临床药理之转化医学
记者：您原来做临床医生，后来做临床药理的基础研究，再然后通过遗传药理学产品反过来为临床服务，这是典型的转化医学概念。
周：实际上，这就是转化医学。我们在20世纪80年代初开始做遗传药理，那个时候主要是基础工作、基础研究，后来基础研究发现一系列的规律和现象，有了这些积累后，就把它们推广到临床应用，为临床服务。临床服务需要做产品，所以我们也开发了产品——个体化用药基因芯片，我把它叫做金三角，我们的金三角是指：一是基础研究，这是根本，是以人体为对象的基础研究；二是临床服务，在临床推广个体化医学；最终我们还需要产品，所谓产学研，这实际上就是转化医学。
转化医学之产品
记者：您提到了金三角，我们知道您在2005年开发了首个个体化用药的基因芯片，当时您开发的芯片是高血压方面的，是一些具有特定性质的药物才适合做芯片吗？还是更多的药物都适合做芯片，只是现在还尚未发现？
周：基因芯片试剂盒产品是个体化的方向，但不是所有的药物和基因都适合做芯片，目前看来，有功能意义的基因都适合。我们现在发现的很多基因位点不一定有意义，比如在人类基因组中发现很多基因的变异和突变，有些毫无意义，对药物的作用没有影响，不改变药物的作用。我们要做的是有功能意义的。
最早我们做高血压芯片是因为：第一，我们一直是以心血管药物为模型、标准药来做的，我们有这方面的工作积累；第二，因为高血压是比较容易量化的指标，量血压就可以知道药效。其他疾病就很难衡量，比如老年痴呆和癌症，短期内很难看到改变的情况。我们在做产品方面积累了很多的经验，以后凡是有功能意义的基因突变和相关药物都可以做，都可以尝试。
现在我们的研究项目涉及糖尿病、癌症、心血管疾病、精神病等很多方面，这些实验室检测的技术都可以成为芯片开发的源头，都可以转化为芯片试剂盒。
转化医学之推广
记者：在金三角中，如何让社会接受个性化药物治疗的概念和产品？
周：我的夙愿是全国老百姓受益于个体化医学。使疾病得到良好的治疗方案，能够减少医疗负担，能够加快健康的恢复，减少毒副反应，最终让医生和病人接受这样的医疗模式，并加以推广，这是我的夙愿。在这个过程当中，要做两件事情，第一，要把技术输入全国的各个单位，把平台建立起来，让病人得到检测；第二，还有延伸产品，产品能提供更广泛、标准化的服务。这就是我的社会责任，这个事业是非常了不起的。
四、踏实做事，诚信做人——我的成功不是偶然
严谨负责做科研
记者：在范德堡大学的成果为什么反复验证后才发表？您有什么顾虑？
周：这个我前面说过了，我觉得做科研要严谨，要负责，要严肃。
记者：那您在这个过程中，会不会有压力？比如说您做了这么长时间试验也没发表文章。
周：没压力。我当时并不急于发表文章，而且我也没有想着我的这篇文章会产生多么大的影响，我并没想到这篇文章会改变世界呀什么的，我只是正视这个现象，更没想着我要晋升和拿奖。我是一个很简单、很单纯的人。
记者：成功以后，您受邀在很多国家的大学都讲过课，包括斯坦福大学、多伦多大学、美国国立卫生研究院（NIH）等，哪个地方的经历让您最难忘？
周：最令我兴奋的一次讲学就是在NIH。NIH的一位非常受尊敬的女教授，比我年纪大很多，她带很多人去接我，让她的团队成员逐个向我报告工作。她特别提到，他们的这些工作就是因为我的一篇文章——我们做实验发的文章证明了酶可以被诱导，但是这种诱导受多态性的控制，——这篇文章发表后，她就按照这篇文章进一步做了一系列深入的工作。她作为这么大的科学家，能够很谦逊地对我，并在我的实验基础上开展了进一步研究，这是很令人感动的。
脚踏实地做事业
记者：湖南医科大学校长请您回国创建了这个遗传药理学研究所，您能介绍一下创建的背景及过程吗？
周：1991年，时任湖南医科大学校长罗嘉典，要我回来，我答应了。当时我决定要回来的时候，没有提职务、没有提职称、没有提待遇、没有提科研经费、没有提多大的场面，没有提任何条件，可以说很简单。回来以后没房子住，我就在招待所住了一百天。回来后第二天我就带着电脑到教研室去。
回来后的实验条件很差：一个正主任，两个副主任，坐在一个小房间里，也没有设备。幸亏我回来的时候，从邮局寄了17箱资料以及设备。当时什么都没有，条件是零，后来创造条件，现在你也看到了，我们有宽敞的试验场地、先进的实验设备，我们的团队每年发表很多文章。我觉得在这过程中靠的就是做事要锲而不舍，依靠自己的力量，根据学科发展规律去做事。
规范标准做产品
现在个体化医疗的推广是轰轰烈烈的，全国到处都在搞这个事情，当然又带来另外一个问题——良莠不齐。很多企业都进入了这一领域，因为他们觉得有钱可赚，这就涉及规范管理的问题了。现在个体化治疗最重要的是要规范化管理，包括标准化的问题、准入的问题、法律的问题，甚至包括伦理方面的问题，这些必须要健全。不过也很正常，因为任何一个新生事物刚启动的时候不可能规范，管理是永远落后于科学发展的，科研发展推动管理的规范。所以，我牵头包括十个院士在内，一起向国家有关部门提交了报告，提出鼓励和推动学科发展的同时，要规范发展。
谦虚谨慎做学问
记者：作为一个成功的海归，您对现在的海归，包括您实验室里的学生，有些什么样的寄语？
周：对于年轻的海归，当然也包括我的学生，我认为最重要的一条就是潜下心来，谦虚谨慎地做学问。我们现在要克服很多的现象，首先是功利主义，现在有个别海归待价而沽，哪里职位高、哪里位置好，琢磨这些东西，那么今后的学术研究是难以有发展的；第二，有的海归自以为是，没有把自己摆在正确的位置，这样就会失去很多群众的支持和各方面良好的环境，要尊重国内的学者，尊敬环境，良好、和谐的工作环境也是成功的因素之一；第三，要尽快熟悉和适应国内的情况，用句俗话，在海里面游泳的在河里不一定能游，你可能就会死掉，既不能生存，也不能发展。