起舞NASH江湖

当肿瘤药的投资开发热潮达到新一波高点之时，一些先见者便在琢磨：下一个投资热点会是什么？根据最近频频曝出的项目交易事件，非酒精性脂肪肝炎（NASH）似乎是个不错的方向。

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展的一种严重形式，后者全球发病率大约15%－30%，其中约有10－20%会进展为NASH。依此推算，NASH全球发病率约为3－5%，但其糖尿病人群中发病率会提高到22%， 约有 15～25%NASH患者会发展成为肝硬化。

来源：Kwanten et al. Autophagy in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

作为一种隐性慢性肝病，NASH长期发展可导致晚期肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝癌，目前已知的主要发病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂、高血压等代谢综合征。也有报道指出，在高危人群如糖尿病患者中NASH发病率可高达22%。目前球范围内尚无针对该适应症的治疗药物获批上市。

NASH已成为日趋普遍的世界性慢性肝病，目前是美国肝移植的第二大病因，美国大约有2%~5%的NASH患者，分析师预计NASH在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。EvaluatePharma预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元，NASH 将取代丙肝成为需要肝移植的主要疾病。

资金加码布局

在刚刚过去的10月里，辉瑞和诺华宣布将共同开发NASH组合疗法，两家NASH企业获得了数千万美元的融资……为什么是NASH？

一方面，NASH治疗市场潜力巨大、前景广阔是毋庸置疑的。另一方面，其需求远未得到满足，但截至目前FDA尚未批准任何药物用于治疗NASH。

不过，目前已经有多家企业布局NASH领域，其中包括像艾尔建、吉利德、诺华、百时美施贵宝等现金充沛的大药厂。医药魔方记者获悉：截至目前，全球已经有7项与NASH适应症相关的项目进入临床Ⅲ期阶段，热门靶点有PPARα/δ、法尼酯X受体（FXR）、CCR2/CCR5等。

全球已进入临床III期阶段的NASH项目

在过去的一年里，NASH领域的融资也是逐渐“水涨船高”，近期89Bio和拓臻生物依次完成了高达6000万美元（A轮）和8000万美元（B轮）的融资。

近期NASH领域融资情况

主流开发模式

合作、引进（含并购）是NASH领域的主流开发模式。目前进展较快的两个项目，艾尔建和吉利德公司均是通过并购小公司获得。2016年9月，艾尔建（Allergan）以17亿美元收购Tobira，扩充NASH管线。在这之前，吉利德以4亿美元首付、8亿美元潜在里程金收购Nimbus Therapeutic旗下的Nimbus Apollo，加码NASH药物资产。

NASH领域的项目交易

考虑到NASH是一种需要长期治疗的慢性疾病，不同作用机制药物间的协同使用将会成为未来的主流治疗策略。艾尔建与诺华，辉瑞与诺华的合作思路正好也是基于联合用药考虑。

NASH领域的项目合作

国内企业开发进展

国内也已经有多家企业在NASH领域进行布局，但多数还处于早期开发阶段。目前仅诺华LMB763、众生药业ZSP1601获得中国国家药品监督管理局临床试验批件。

诺华的LMB763正在中国开展的是国际多中心临床Ⅱ期试验（总体192人，中国10人），用于评估表型非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者接受LMB763给药12周的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和早期肝脏应答。众生药业在2018年1月正式启动Ⅰ期临床试验，首例受试者已入组。

国内NASH项目进度一览

另外几个在研的NASH项目，目前皆还处在境外（含中国大陆之外）开展临床试验，记者推测他们可能借助CDE有条件认可境外临床试验的政策，已经进行（即将开展）国内IND的申报。

展望

一方面，NASH患者在疾病早期阶段没有症状，NASH诊断确认需通过肝脏活检，这是一种侵入性手术操作，不易施行且可能还会对大型Ⅲ期临床试验患者招募带来一定挑战。

另一方面，对比国内外的NASH管线，我们发现国内除了在临床进展方面落后于国外，在靶点方面并未出现肿瘤领域的“大规模追随”，在尚未有产品获批上市之前，谁可能成为国内市场最大的赢家尚不能过早决定。

最后NASH能否成为继肿瘤药物开发之后，下一个蓝海呢？让我们拭目以待。