众所周知，2019年FDA批准的新药数量是自1997年来的第2个高峰。但繁荣背后也有谢幕，2019年申请破产的生物技术公司数量也打破了2011年来的历史记录。2019年破产的14家企业中不乏普渡制药，Achaogen和Pernix Therapeutics等知名企业。
生物技术领域的公司破产通常很少见，尤其是在经济尚未衰退、投资热情依旧高涨的情况下更为少见。究其破产原因，除了每年总有几家生物技术公司由于核心管线产品的研究失败而耗尽资金之外，其他主要可归因于药企对行业的大环境把握不准、对法律政策的痛点认识不足，例如阿片类药物滥用带来的诉讼、抗生素危机、创新缺乏科学依据的创新以及触碰法律底线等。往者已不及，尚可为来者之戒。让我们走进它们的故事，汲取经验教训。2014年，Todd Smith与Ben Bove二人创立了Novum。但在过去的3年里，该公司变得声名狼藉。该公司制定了一项所谓“”旨在帮助患者”的商业策略，计划通过“特殊的手段”将药物送到患者手中，并绕过限制该药物用途的处方。而在2018年彭博社新闻采访中，经济学家Stephen Schondelmeyer对此评价为：“这是一种欺诈。“
此外，该公司将一种用于治疗湿疹和某些皮肤感染的凝胶药物Alcortin A的批发价从每支226美元提高至7968美元。由于价格涨幅过大，CVS将Novum的药品从其处方集中剔除。此外，他们还将一种用于治疗关节炎的药物Indocin价格提高了三倍，达到2550美元。据彭博社调查显示，该公司在确保有足够的医疗保险支付能力来承受涨价后，企图以此计划来获得盈利。然而此举并没有逃过美国联邦政府的审查，也成为其申请破产的重要原因。#2 AvadelSpecialty Pharmaceuticals
FDA的批准并不代表一个新药在市场上能够取得成功，即使是first-in-class！这是Avadel Specialty制药公司给出的教训。Avadel Specialty是总部位于爱尔兰的Avadel Pharmaceuticals的子公司，负责Noctiva（醋酸去氨加压素）的商业化推广。该药是FDA批准的首个用于治疗夜间尿液产生过量的药物，但其商业化结果还是失败了，2018年全年的销售额仅仅120万美元。在2019年初申请破产保护时，Avadel宣布其子公司退出Noctiva的商业化，并将其资源集中于治疗发作性睡病患者猝倒和日间过度嗜睡的药物的III期试验上。但此举并没有获得舆论和投资者的支持，因为这个候选药物还面临与Jazz 制药公司JZP-258的竞争，并且Jazz Pharma已完成该药物的NDA申请书的递交。2019年4月，破产法院批准了Avadel Specialty的资产被出售给第三方的交易。
当Immune Pharma在2018年9月提交第三季度报告时，他们的银行账户资金仅剩10万美元。他们寄希望于凭借Ceplene(组胺双盐酸盐)完成300万美元融资，然后也落空了。与许多陷入困境的药物开发商类似，这家以色列生物技术公司在2017年4月进行了裁员，以降低运营成本而专注于其核心药物的研发，同时还进行了反向股票拆分以提高其股价。到2017年底，该公司公开承认其现金流出现危机，仅报告了约700万美元的现金和等价物。由于缺乏足够的资本导致董事会于2018年4月放弃了先前计划剥离其专注于癌症的子公司Cytovia的计划。Immune Pharma破产前最主要的资产是一种抗炎皮肤药物bertilimumab，于2011年从iCoTherapeutics公司获得许可。理论上，该药物可以治疗大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、哮喘和春季角结膜炎。截至2019年破产申请前，该公司已经用光了所有资金完成了大疱性类天疱疮的II期试验，但已经没有资金将其推进至III期临床，因此于2019年2月份申请破产保护。自2010年以来，Immune Pharma已经筹集了超过3430万美元的资金。
总部位于加利福尼亚州的Aradigm 公司在2019年申请破产之前，已经生存了近30年。自1998年起，Aradigm便专注于开发一种可吸入式抗生素来治疗某些类型的慢性肺部感染。然而，FDA在2018年1月29日拒绝了该药物的上市申请，并要求该公司另外进行为期2年的III期试验。这对当时账上现金和现金等价物仅有710万美元的Aradigm来说是一项艰巨的任务。为了完成这一任务，此后1个月内，该公司董事会采取了临时措施以扩大其拥有的少量现金，包括将一些高层的薪水削减一半。而这一决策下达仅两天后，该公司的CEO、CFO和CMO集体宣布辞职。2019年2月，该公司申请破产保护，并宣布将出售其所有资产。虽然30年来Aradigm能够驾驭药物开发的起伏，但从该公司应对抗生素严峻的大环境来看，证明了这无疑是个巨大的挑战。自2010年以来，Aradigm共募集资金4640万美元。
2010年，Pernix通过与一家专注于高尔夫球场的房地产公司进行反向合并完成公司IPO。2015年，Pernix与 Zogenix达成了总额1亿美元的交易，获得了Zohydro（一种高度致瘾的阿片类止痛药）的商业权。同年，Pernix编辑了自己的维基百科资料，声称并没有证据表明它已成为“美国增长最快的特种制药公司之一“。尽管他们确实完成了一系列收购，但似乎有些过度了。一年半后，该公司裁员了20％。2018年，Pernix以 7400万美元的价格购买了减肥药Orexigon（已停产）。但在2019年2月Pernix申请破产保护。他们将原因主要归咎于其偏头痛药物的仿制药竞争。然而，在阿片类药物滥用最严重的时候，投入1亿美元购买阿片类镇痛药；又投入7400万美元购买无法上市的药物，也许也是其破产的加速器。自2010年以来，Pernix共募集资金4.413亿美元。
Achaogen的破产进一步说明了抗生素制药公司或许面临着更为严峻的挑战。尽管抗菌素耐药性已成为主要的公共卫生威胁，但由于财务前景不佳，已有许多大小不一的制药商退出了市场。Achaogen的失误是将其未来押注在抗生素Zemdri身上。该药物于2018年6月获得了FDA的上市批准，但前两个月的销售总额仅为29.1万美元。投资者对其商业化和进一步的临床试验付出了惨痛的代价。2019年4月，该公司申请破产，并在6月完成最好一笔资产拍卖。2019年7月，世界卫生组织却将Zemdri添加到其基本新药清单中。或许这种科学胜利和商业失败之间的反差使专家感到震惊，促使人们呼吁建立新的筹资模式，以激励新抗生素的创新开发。皮尤慈善信托基金（Pew Charitable Trusts）健康计划高级主管Allan Coukell在媒体采访中表示：“ Achaogen的破产是一个可怕的消息。但这也说明了一个更重要的观点——即使是一家成功地将创新的新型抗生素推向市场的公司也不一定能够生存下去。”
圣地亚哥的癌症生物技术公司MabVax成立于2006年。2014年，该公司与陷入困境的生物制药公司Telik进行反向合并完成上市。2016年，该公司被迫利用反向股票拆分来人为地提升股价。2017年，纳斯达克交易所向其发出警告信：由于该公司股票价格过低，仅为51美分，面临退市风险。于是在2018年他们又进行一次反向股票拆分，但无力回天，2018年7月该公司退市。2019年3月MabVax申请破产，其失败原因归咎于以拉高出货方式操纵股票引来法律纠纷。2019年5月德国mRNA药物开发商BioNTech在交易中购买了该公司的实验性癌症药物以及其圣地亚哥大部分实验室和资源。自2010年以来，MabVax共募集资金3880万美元。
Aegerion在经历了漫长而艰辛的10年挣扎后，于2019年5月宣布破产申请。2010年，在Marc Beer接任首席执行官时，该公司几乎濒临破产。在Beer的领导下，2年后，该公司的胆固醇药物Juxtapid获得了FDA首次上市申请批准。但这种胆固醇药物的销售额未能达到预期，可能是因为该药物仅被批准用于罕见遗传病的治疗。之后，Aegerion又在一项高达4000万美元和解金的判案中认罪，因为该公司高管们在推销Juxtapid时，似乎将它视为可被批准用于任何高胆固醇病例，却没有适当地将标签中的黑框警告信息通知给患者。在资本管理公司介入后，Marc Beer被迫辞职。由于现金流不足和品牌声望低迷，2016年，Aegerion与QLT合并，并成立了新公司Novelion Therapeutics，而Aegerion作为新公司的子公司继续存活，但是运气不佳，2年后又因为非法营销Juxtapid被判罚4,000万美元。2018年11月，Aegerion获得了7,000万美元贷款。好景不长，2019年5月该公司申请破产保护。2019年9月，经破产法庭批准，爱尔兰生物技术公司Amryt收购该公司，并筹集了6000万美元，以维持Juxapid和第二种药物Myalept的生存。自2010年以来，Aegerion共募集资金4.377亿美元。
生物技术公司的高管被判入狱的情况很少，但Insys的创始人John Kapoor却是其中一例。2012年，Insys 公司可治疗癌症疼痛的芬太尼喷雾剂Subsys获得了FDA的突破性疗法认定，2013年5月开始公开发售该药物。但Insys没有坚持在市场上公平竞争，而是多年来持续不断的通过贿赂医生来增加Subsys处方销量。2019年5月，该公司创始人John Kapoor和其他6位Insys前高管因贿赂医生增加Subsys处方而被联邦陪审团定罪。在同意向司法部支2.25亿美元的和解金后，Insys申请了破产保护。此外，该公司在2019年9月的公告中表示还将面临8,000多份申请的逾40亿美元索赔，并称其可能无法全额支付美国司法部的和解金。自2010年以来，Insys公司共募集资金3680万美元。uBiome的创始人想要将其公司打造成下一个23andMe。然而事与愿违，当联邦调查局突袭其办公室时，他们只能眼睁睁地看着自己的公司倒闭。uBiome由加州定量生物科学研究所的三名科学家于2012年创立，创新设计通过测试粪便等方式对人体的微生物群进行测序。UBiome的创立时间恰到好处，此时23andMe正处于上升期，也让更多的医生和健康专家开始关心关注微生物群在人体健康中扮演的重要角色。该公司的早期资金来自一场众筹活动，参与者可以领取一份试剂盒样本并将带有资金的粪便的试剂盒送到公司继续监测。然而在众筹活动期间，生物伦理学家便对这种活动提出了质疑。2015年，真正的问题出现了。根据“商业内幕”(Business Insider)资料显示，2015年 uBiome从一家面向消费者的公司转型成了一家声称可以提供医疗资源的公司。而这一转变导致了2个质疑亟需解决。其一，几乎没有证据表明uBiome的检测试剂盒有任何医疗用途。其二，账单问题。公众意识到uBiome对投资者承诺过高，因为uBiome告诉他们可以升级到体检，尽管升级对于客户是免费的，但ubiome却向保险公司收取了数千美元。于是美国联邦调查局（FBI）在2019年4月突击搜查了他们的办公室，实锤了这一做法。并且还有报道称，该公司甚至向付款人收取了双重费用。他们在2019年9月申请破产保护。而在大概一年前，他们成功地说服投资者为其初创公司投资8300万美元。普渡制药（Purdue Pharma）的破产堪称2019年的新闻大事件。其实，普渡制药的破产线索可以追溯到2007年。这一年，因误导医生、患者和监管机构的奥施康定(OxyContin)制造商普渡制药认罪，并同意支付有史以来金额最高的制药和解金6亿美元，其中该公司3名高管还被勒令支付3450美元。事后看来，这对他们来说是一次幸运事件。在2018年才浮出水面的一份美国司法部2006年的一份报告显示，普渡制药的高管在1996年便知道人们滥用奥施康定，但却隐瞒了这一点。尽管当初检察官要求对这3名高管提出重罪指控，但最终取消了裁定。至今，普渡制药仍面临着来自美国各个城镇、部落和州的200多起诉讼，原因是自1998年以来，普渡制药在一种已夺走20多万人生命的流行病中发挥了核心作用。该公司于2019年9月申请破产，作为拟议中的和解协议的一部分，Sackler家族将支付30亿美元，并将公司转变为公共信托，普渡对该信托的估值为70亿美元。但24个州强烈反对这项和解协议，称这让Sackler夫妇摆脱了困境。目前尚不清楚Sackler夫妇的价值，但破产后进行的审计显示，他们在2007年至2018年期间从公司抽走了107亿美元。#12 Sienna BiopharmaceuticalsSienna公司不仅拥有许多大牌投资者，并且也成功完成了IPO上市，募集资金6500万美元，以推动该公司引人注目的一种用于治疗皮肤病的铅药物SNA-001的临床试验。然而2018年，该药物以失败而告终。这就是Sienna公司的故事。他们的创新策略激起了投资人的兴趣，但由于失败的太快，而挽回不了投资人的信心。试验失败后不久，该公司从SVB获得了3000万美元的贷款，并继续进行治疗牛皮癣和特应性皮炎的激酶抑制剂SNA-120和SNA-125的试验。然而，没有人为其试验继续而买单。于是，2019年9月，Sienna公司宣布破产保护，并在12月的拍卖中尚无其他公司收购该公司或其产品。于是，他们宣布公司完全破产。自2010年以来，Sienna公司共募集资金2.107亿美元。在Melinta公司申请破产的前3天，该公司CEO Jennifer Sanfilippo在接受《纽约时报》时绝望地呼吁：“投资者，给我们时间。这些药物就像是我的孩子，非常迫切需要时间来成长。”Melinta于12月27日根据美国破产法第11章申请破产，这是2019年倒闭的第3家，也是最后一家抗生素公司。考虑到整体大环境对抗生素生物技术公司的敌意，这可能并不令人震惊，但却是个残酷的转折点。2017年11月，Melinta公司为其抗感染部门投入了2.7亿美元。而一年后，他们关闭了公司总部，解雇了22名员工。在此期间，Melinta公司的股价下跌了85%。和Achaogen公司一样，Melinta公司也取得过成功，但这并不阻挡其迈向破产的步伐。在《纽约时报》中Sanfilippo恳求的药物包括Baxdela——于2017年首次获得批准，并于去年10月扩大其适应症获批，以涵盖一种经常导致住院患者死亡的肺炎菌株。然而该药物的销售额至今为零。破产后，Deerfield收购了该公司的资产，作为他们发放的1.4亿美元贷款的补偿。自2010年以来，投资者已向Melinta公司投资了3.095亿美元2007年，伦敦帝国理工学院教授NickFranks基于在《Nature》发表的关于氙气如何诱导麻醉的一些见解创立了NPXE公司。该公司认为，氙气，作为一种惰性气体可用于治疗一系列衰弱的疼痛和心脏影响，统称为心脏骤停后综合征。这一药物在2015年获得了孤儿药物地位，但该公司似乎很难筹集资金，花了3年时间，他们终于在2018年与Mallinckrodt合作开启了其III期试验。但2019年，该公司的资金已经消耗完毕。或许是Mallinckrod收购这一公司的时候了。[1]Endpoints News. Biotech was big in 2019, but here's one record no one wantedto see broken: Most bankruptcies[2] The 11 biopharma companies that declared bankruptcy this year
