液体管理是脓毒症救治的重要措施，液体复苏的主要目的是为了纠正组织缺氧以及维护器官功能。然而临床上常常遇到这样的困扰，在采取对症及支持治疗后，中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）等大循环指标均已达到预设范围，但患者的代谢性酸中毒、多器官障碍却仍旧持续进展[1]，这其中的原因到底是什么呢？2021年欧洲重症医学会（ESICM）年会对这一问题展开了讨论。脓毒症常常伴有血流动力学不稳定，其表现有多样化，病人可能表现为心率快，或者意识障碍或者血压下降，尿量减少，有时仅仅表现为口渴或者代谢性酸中毒，也可能多个参数超过正常[2]。严重者会出现脓毒性休克，致患者死亡风险增加[3]。既往临床上推荐EGDT（早期目标导向治疗）来进行液体复苏，这类治疗方案更关注大循环相关的指标，如前述的CVP、MAP等。在新英格兰医学杂志发表的ProCESS研究[4]中，对采用了EGDT、标准治疗以及常规治疗的脓毒性休克患者进行随机分组后发现，不同的复苏策略下得到的大循环相应指标显著不同，但是3组患者的90天死亡率却无显著差异。后续的亚组研究[5]进一步显示，在非存活患者中，微循环灌注存在失调，72小时内的灌注血管密度显著低于存活患者。这一系列研究提示我们，仅仅监测大循环指标并不能彻底纠正组织缺氧。2015年Ince教授首次提出了“血流动力学一致性”这一概念[6]，其核心就是大循环与微循环之间的关系：旨在纠正大循环指标的复苏措施也应同时纠正微循环灌注，并将氧输送至实质细胞，如此才能使细胞发挥支持器官功能的作用。同时Ince也阐述了丧失血流动力学一致性可能的机制：首先，活性氮簇和活性氧簇的产生造成了血管调节的缺失，并协同内皮细胞功能及屏障功能不足共同导致组织缺氧；其次，复苏措施本身破坏了心血管系统输送含氧血液至器官的有效性；另外，血管活性药物的使用会使机体内源性受体介导的血管调控失效，进一步造成血流动力学一致性的丧失。随着对微循环的认识逐渐深入，治疗中也越来越重视微循环的改善，微循环的监测变得尤为重要。在2021 ESICM大会Vanina Edul教授在关于微循环的演讲报告中也提及了监测微循环的方法（图1），大致分为以下3类，其中毛细血管再充盈时间（CRT）比较重要，近红外光谱技术在临床中非常实用[7]：
1) 外周循环灌注评估：包括皮肤温度、皮肤花斑评分、毛细血管再充盈时间等；2) 温度梯度：包括脚趾温度、中央-脚趾温度差、脚趾-外周温度差、前臂-指尖温度差等；3) 光学方法：包括外周灌注指数、近红外光谱技术、激光多普勒技术、视频显微成像技术等。微循环评估指标繁多，在2018年发布的《重症患者舌下微循环评估第二次专家共识》[8]中推荐，根据不同的休克和微血管异常类型来选择相应指标进行微循环评估，同时也应根据不同的干预手段来选择相应指标评估微循环的变化。对于脓毒症患者来说，早期识别出血流动力学失协调能够帮助患者更好地改善器官衰竭，在2021 ESICM大会发布的拯救脓毒症运动指南（2021）[9]中（图2）也增加推荐使用CRT来指导液体复苏，突出了临床中应该注重通过微循环监测指导液体治疗。
图2：2021 ESICM-2021年国际脓毒症及脓毒性休克管理指南：拯救脓毒症运动Icne教授[6]提出了一种基于微循环的容量管理优化模型。这种基于使用手持显微镜优化微循环携氧能力的模型，可能为每位患者得到最佳液体量（方案）提供生理学基础支持，微循环液体反应标志了成功的液体治疗。Ashish K Khanna及Kunal Karamchandani教授则提出了大循环与微循环相结合的治疗策略[10]（图3）。由于微循环的评估技术并未普及，目前并未找到治疗微循环的最佳方案，合理的方案是先解决大循环相关的指标。脓毒症休克患者如果出现器官功能障碍，先测量大循环的情况并进行治疗，早期复苏的措施也会在一定程度上改善微循环，如果患者临床上出现改善则不需要进行微循环监测或干预。然而如果器官功能进一步恶化，则可能意味着患者出现了血流动力学一致性的失协调，此时针对大循环的干预可能会影响微循环，因此监测微循环并适时对微循环进行干预是合理的。
图3：基于大循环和微循环的脓毒性休克的复苏策略[10]这些都是近期对微循环功能的探索，但在这些研究过程中，需要把纠正大循环不稳定放在首位，因为循环衰竭导致组织缺氧是休克时表现最突出的问题，不解决好这个问题，其他治疗措施不能发挥好良好作用[1]。人血白蛋白不仅可以改善大循环，也可以通过减少血管内皮糖萼降解改善微循环2021年的拯救脓毒症运动指南中仍旧推荐脓毒症及脓毒性休克进行初始复苏，对于需要大量晶体液的患者推荐联合使用人血白蛋白[9]。我国最新的专家共识指出，在脓毒性休克患者液体复苏中使用人血白蛋白可能改善病死率[11]。近年来多项临床数据证实，人血白蛋白可以通过胶体功能改善大循环，如胶体功能可以消解动脉低血容量、改善血管收缩系统进而改善器官灌注[12]。ALBIOS研究显示，相比于晶体液组，使用20%浓度人血白蛋白组6h内达到目标MAP的患者比例更高，且20%浓度人血白蛋白组患者平均动脉压显著高于晶体液组[13]。人血白蛋白在脓毒症血流动力学管理中除了发挥胶体功能，其非胶体功能也给患者带来多重获益。eGC的降解会造成微循环障碍，人血白蛋白携带红细胞来源的鞘氨醇-1-膦酸（S1P）至内皮，通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）的活性介导eGC恢复。动物研究显示，与未经人血白蛋白处理的模型相比，人血白蛋白处理后的模型其冠状动脉流出物中eGC降解相关的标志物显著降低[14]。人血白蛋白还可通过降低抗氧化作用，升高内皮功能活化标志物，保护内皮功能，从而改善组织缺氧[15]。本次大会关注的微循环相关议题，也是近几年学界讨论的热点之一。血流动力学管理毋庸置疑在脓毒症患者管理中至关重要，可改善总病死率，但需关注大循环和微循环的血流动力学一致性：大循环是微循环复苏的基石，临床的许多干预手段（例如扩容、缩血管活性药物、强心等）均需要通过作用于大循环来影响微循环，应避免脱离大循环而空谈微循环复苏，避免过分强调临床干预对微循环的直接作用；休克复苏终点是恢复细胞氧代谢和器官功能，而微循环作为联系大循环和细胞间的桥梁，若未能正确认识到大循环和微循环的偶联关系，仅以大循环目标作为导引，忽视微循环的反应，可能导致临床治疗偏差。2021年的拯救脓毒症运动指南中仍旧推荐脓毒症及脓毒性休克进行初始复苏，对于需要大量晶体液的患者推荐联合使用人血白蛋白。人血白蛋白可以通过胶体功能改善大循环，另外通过保护血管内皮糖萼起到改善微循环的作用，是对微循环功能有益的液体治疗选择。1. 刘大为. 实用重症医学（第2版）. 人民卫生出版社. 2017年.2. Weil M.H. (2005) Defining Hemodynamic Instability. In: Pinsky M.R., Payen D. (eds) Functional Hemodynamic Monitoring. Update in Intensive Care and Emergency Medicine, vol 42. Springer, Berlin, Heidelberg.3. 叶慧,方向明.脓毒症血流动力学管理的研究进展[J].中华急诊医学杂志, 2021,30(1):115-118.4. ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014;370(18):1683-1693.5. Massey MJ, Hou PC, Filbin M, et al. Microcirculatory perfusion disturbances in septic shock: results from the ProCESS trial. Crit Care. 2018;22(1):308. Published 2018 Nov 20.6. Ince C. Hemodynamic coherence and the rationale for monitoring the microcirculation. Crit Care. 2015;19 Suppl 3(Suppl 3):S8.7. Vanina Edul. Why is macrocirculation disconnected from microcirculation in sepsis？2021 ESICM.8. Ince, C., Boerma, E.C., Cecconi, M. et al. Second consensus on the assessment of sublingual microcirculation in critically ill patients: results from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 44, 281–299 (2018).9. Evans, L., Rhodes, A., Alhazzani, W. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med (2021).10. Khanna AK, Karamchandani K. Macrocirculation and Microcirculation: The 'Batman and Superman' Story of Critical Care Resuscitation. Anesth Analg. 2021 Jan;132(1):280-283.11. Yu YT, Liu J, Hu B, et al. Expert consensus on the use of human serum albumin in critically ill patients. Chin Med J (Engl). 2021;134(14):1639-1654.12. Garcia-Martinez R, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1836-46.13. Caironi P, et al. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1412-21.14. 叶明棠,丁培成,莫绪明.血管内皮糖萼降解与体外循环关系的研究进展[J].中国体外循环杂志,2021,19(4):239-242,216.15. Garcia-Martinez R, et al. J Hepatol. 2015, 62 (4): 799-806.
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