全民健康助力全面小康·专题笔谈│现代儿科呼吸介入技术在间质性肺疾病中的应用进展
陈德晖
中国实用儿科杂志 2020 Vol.35（10）：772-776
肺间质疾病（ILD）是一组病因广泛的异质性疾病，临床病因诊断遵从于临床-影像-病理诊断程序。儿科呼吸内镜介入对部分ILD的病因亚类有直接诊断价值，经取肺组织病理结果对弥漫肺泡出血症、肺泡蛋白沉积症有较高的诊断意义；在儿童ILD诊治的优势在于微创，恢复快，并发症少，即使不能直接明确间质性肺疾病亚类，也可以排除特殊感染，缩小诊断范围，为后续基因检测提供一定临床信息，应有较高的临床应用价值。作者单位：广州医科大学附属第一医院儿科， 广东 广州 510120
电子信箱：cdh84@126.com
肺间质疾病（interstitial lung disease， ILD）是一组病因广泛的异质性疾病， 以进行性氧合障碍、累及肺泡、 肺间质、 肺血管的弥漫影像学改变及以肺间质与肺泡炎症、 纤维化为主的病理改变［1］。ILD因其日渐升高的发病率及可高达15%的病死率得到了临床医生的广泛重视［2-3］。ILD具有临床、 影像学共性， 但病因广泛而存在异质性。目前已知的ILD病因谱有200多种疾病， 临床表现与高分辨计算机断层扫描（HRCT）异常是发现与诊断ILD的主要手段， 除个别特征性影像学改变可提供确诊信息外， 大部分对ILD病因分析常为非特异的， 难以单纯从HRCT判断ILD病因；不同病理类型有不同的预后， 早期诊治可能阻断疾病发展进程［4］。因此， 病因诊断成为了重中之重。然而，国内儿科医生对ILD病因诊断认识较晚，患儿家属对肺组织活检术的排斥， 更致ILD病因诊断困难。近年随着儿科呼吸介入技术发展迅速，适应证不断拓展， 在儿童呼吸系统疾病的诊治中占有主要地位， 在此， 将介绍现代呼吸介入技术在儿童ILD的应用。
1 弥漫间质性肺疾病的概述与病因诊断程序
ILD不仅发生于肺泡间隔、 支气管、 血管及末梢气腔隙周围的肺间质， 也可涉及肺泡腔和细支气管腔内。以咳嗽、 进行性呼吸困难是其非特异的主要临床表现， 影像学HRCT均可表现为磨玻璃样或网格状、 蜂窝样改变或牵拉性支气管扩张等ILD的共性特点， 难以单纯从HRCT判断ILD病因亚类。病理结果尽管是诊断的金标准， 常因是有创检查及ILD分型的复杂多样性， 即使开胸肺活检有时仍未能获得确诊。临床、 放射和病理学的综合诊断（clinico-radiologic-pathologic diagnosis， C-R-P）认为是ILD较好的诊断与鉴别诊断模式。遵从于C-R-P的ILD诊断模式［5］， 目前国内外肺组织活检方式主要有外科肺活检（surgical lung biopsy， SLB）、 计算机断层扫描（CT）或B超引导下经皮穿刺肺活检、 胸腔镜肺活检及经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy， TBLB） 4种方式。SLB被认为在各种ILD的病因诊断和指导治疗方案等多方面具有无法比拟的优越性， 为首选手段［6-8］， 但ILD患儿起病多隐匿， 呈进行性加重， 常致严重呼吸功能障碍才就诊， 即使是微创胸腔镜手术， 仍难以承受SLB的手术打击。经皮肺穿刺所获取肺组织标本相对SLB较小但常大于TBLB， 但每次穿刺操作仅局限于某一部位。TBLB具有创伤小， 并发症少， 重复性好的优点，目前已经是成人支气管镜检查中应用频率较高的一项技术［9］， 常为ILD患者病因诊断主要手段之一， 除能排除结节病、 肿瘤和某些特殊类型的感染外， 对于部分ILD病因亚类有直接诊断价值，如机化性肺炎（COP）、 急性间质性肺炎（AIP）、 肺泡蛋白沉积症（PAP）等 ［10］。
2 支气管镜介入在儿童ILD的应用进展
2.1 经支气管镜常规形态学检查 经支气管镜进入气道可进行常规的气道形态学检查，并可进入到段或亚段以上支气管。对于弥漫肺泡出血症（DAH）患儿，支气管镜下常可看到气管支气管黏膜血管影富集、粗重，在新一代自荧光支气管镜（autofluorecence bronchoscopy， AFB）利用血液的主要组成部分是血红蛋白， 血红蛋白会吸收绿色光线， 而黏膜产生的自体荧光正是绿色光线， 从而导致自我荧光减弱的工作原理， 可增加对炎症或出血的病理改变的初步判断。
2.2 支气管肺泡灌洗术（BAL） 经支气管镜从不同段或亚段支气管进行BAL， 从回收的、 颜色逐步加深的、 血性的肺泡灌洗液（BALF）中找到含铁血黄素细胞， 常是诊断DAH的主要手段之一。
BALF富含细胞因子和蛋白组学成分， 一定程度上可以反映肺泡的成分结构。对BALF的细胞因子和蛋白组学分析， 可为ILD诊断、 发病机制及预后判断提供重要临床价值。在健康志愿者中，巨噬细胞占主导地位，至少占有核白细胞的80%。淋巴细胞占5%～15%， 中性粒细胞占2%～3%， 嗜酸性粒细胞＜1%［11］。葛启隆等［12］探讨BALF在ILD应用进展的述评中， 对各类ILD的BALF细胞因子和蛋白组学进行了整合分析， 对ILD的诊断与鉴别诊断提供部分临床数据。血清或BALF中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体水平与疾病预后显著相关［13］。有报道在不同类型的ILD， 如非特异性间质性肺炎（NSIP）、 特发性肺纤维化（IPF）、 过敏性肺泡炎、 结节病或嗜酸细胞性肺病等经支气管镜所获得BALF的细胞成分、 细胞因子与蛋白代谢组学有不同程度异常改变， 但机制仍未明确， 需要从基础研究中证实。除此以外， 支气管镜介入可对PAP有确诊与治疗的作用。PAP确诊主要根据HRCT“铺路石样”特殊改变及经支气管镜进行BAL检查洗出大量“牛奶状”、 外观呈乳状浑浊液体、 静置后沉淀分层、 光镜下可见非细胞性的圆形小体的BALF，或TBLB取得肺组织有典型病理改变而获得确诊，通常不需要SLB检查。同时， 支气管镜介入进行单侧或双侧BAL治疗均可使患者临床症状得到不同程度改善， 是PAP的主要治疗手段。
2.3 TBLB在ILD的诊断意义 TBLB是指经可弯曲支气管镜的活检孔送入活检工具， 至预定的外周肺病灶取肺组织进行病理组织学检查的技术。自1977年Smith等［14］将TBLB技术用于影像学表现为肺内弥漫结节及ILD患者的诊断后， 已被广泛应用于一些肺部疾病的诊断。TBLB可在直视范围难以见到的外周肺病变部位进行取材， 克服了常规支气管镜只能对3～4级支气管内组织取材的缺点［15］。与国外文献报道， 可经TBLB明确分类的ILD诊断率为29%～79%［16-20］， 有研究对成人特发间质性肺炎行TBLB的诊断阳性率为30%［21］。TBLB在儿童ILD病因诊断上可发挥其关键作用。TBLB是诊断肺部疾病侵入性检查中最安全的检测方法， 并发症少， 安全性好是TBLB较SLB的明显优势［22］， 国外回顾性数据显示SLB并发症发生率为7%， 病死率为1%［23］。黄慧等［24］对179例行胸腔镜或开胸肺活检的ILD患者统计数据显示手术并发症有术后发热16例， 其中11例使用抗感染药物治疗， 伤口延迟愈合（＞10 d未愈合） 6例， 胸腔出血5例， 需要再次留置引流管或抽气的气胸4例， 术后呼吸机脱机困难4例（术后3 d仍未脱机）， 呼吸衰竭3例，胸腔内感染2例， 术后30 d内呼吸衰竭死亡2例。而TBLB具有创伤小， 恢复快， 并发症少的优势， 尤其对于儿童这类难以耐受创伤的特殊人群较适用。
TBLB局限性在于所获得标本在操作过程中可因物理挤压， 致标本组织结构受到破坏；所获得的支气管及肺泡结构量少［25-26］；Fraire等［27］认为， TBLB组织中肺泡数＞20个对诊断意义较大。Pourabdollah等［28］病理学家认为合格的病理标本至少包括50个肺泡以保证阳性诊断率。因此TBLB除了在排除感染及肿瘤外， 对特殊类型、 取样少就可以明确分型的过敏性肺泡炎， NSIP、 CTD-ILD、 DAH等ILD亚型有较高的准确性， 但对于需要连贯样本及大量病理组织才能诊断的部分间质性肺疾病类型， 比如普通型间质性肺炎（UIP）， 脱屑性间质性肺炎（DIP）则有局限性［29］。尽管TBLB存在上述的缺点，但手术创伤少、安全性高，且可重复操作，仍有一定的优势。对于婴幼儿特有的肺表明活性物质代谢异常所致的ILD无特异性，即使开胸肺活检亦未能确定ILD分型。笔者曾对1例婴儿期发病的ILD患儿，经支气管镜检查及TBLB病理结果排除了感染性及其他疾病，结合C-R-P特点与基因检查结果确诊为婴儿先天性肺表面活性物质ATP结合盒A家族成分3基因复合突变所致的婴儿期ILD［30］，为婴儿期ILD的病因诊断提供了关键信息，不失为较安全的临床诊断佐证方法。
2.4 经支气管镜冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB） TBCB是将冷冻探头经支气管镜伸入到远端小支气管，利用冷冻探头在冷冻过程中的黏附性，将探头周围的组织撕裂，获得远端细支气管与肺组织标本的一项技术。操作要点建议：麻醉-建立人工气道-预置或备用止血球囊-TBCB的操作规范管理。
严重出血和气胸是TBCB最重要的潜在并发症， 但气胸和出血的发生率与TBLB相比较低的［26］。TBCB所取肺组织标本较常规TBLB的大3～6倍， 能获得更多的诊断信息；同时可在不同病变部位的肺组织进行多点活检， 基本达到病理诊断ILD要求，阳性率较高［31］。2016年有Meta分析［32］显示，TBCB在ILD诊断率约为79%（51%～98%）。陈小波等［33］分析TBCB对ILD诊断有效性及安全性的前瞻性研究指出：相对于TBLB， TBCB在获得标本大小及病理诊断效率具有明显的优势， 安全性良好， 对诊断未明的ILD有较好的价值， 80%患者通过TBCB提供有价值的病理结果， 远远大于TBLB（20%）。TBCB取到肺组织的成功率、 面积主要与操作者的手术水平、 患者的麻醉深度、 是否使用硬质支气管镜、 气管插管等因素有关。因此， TBCB所取的肺组织在UIP、 IPF的病理诊断中优于TBLB ［34］。关于TBCB能否在ILD诊断中代替SLB的问题，无可置疑，SLB是获取组织病理最可靠的一项侵入性技术，但由于需要气管插管、胸腔置管、住院治疗， 存在2%～6%的死亡风险，限制了其广泛开展及应用。罗凤鸣等［35］指出：如果医疗单位及医师有能力进行TBCB， 与患者及家属沟通TBCB的获益和风险并接受，TBCB也可作为SLB的替代方法，这也符合国际共识。对于不愿意SLB而适合并愿意进行TBCB者，TBCB是最佳选择，且能保留原有的肺组织结构，减少人工伪差，避免不必要的SLB风险，较TBLB可获得更多具有诊断性的肺组织标本及更高的诊断阳性率［36］，但因技术流程中未能对组织大小、数量和取材部位进行明确界定，限制了其最佳诊断效率，需要进一步研究［37］。
2.5 支气管镜针吸活检（transbronchial needle aspiration，TBNA）的应用 TBNA是穿刺针经支气管镜进入气道穿刺活检纵隔淋巴结的技术。最早用于1949年成功穿刺了隆突淋巴结， 后王国本教授发表了较多的文章， 系统地阐述了TBNA技术临床应用的实用性及安全性， 并提出了纵隔淋巴结的王氏定位穿刺法。在21世纪初日本发明了带超声探头的支气管镜（EBUS）引导针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration， EBUS-TBNA）清晰地显示了气道外结构， 以准确区分血管、 淋巴结， 更准确地对淋巴结进行穿刺活检， 提高了活检技术。EBUS-TBNA对疑似结节病患者活检的诊断率为91.8%，EBUS-TBNA解决了TBNA“盲穿”的问题， 大大提高了准确性和安全性。但是EBUS-TBNA有较低的阴性预测值， 不能对小气道和外周病灶实时监控和穿刺， 镜下视野和画质也逊于传统电子支气管镜， 且目前EBUS-TBNA所需的工作孔道较大， 对于低龄婴幼儿难以进行。因此， TBNA王氏定位法技术在儿童ILD需要取纵隔淋巴结活检则有无法替代的优势，成人报道对肺内、 肺门及纵隔占位病变的诊断敏感度可达70%～90%［38］。实际上在儿科临床中TBNA技术操作要比EBUS使用还更有广阔的前景，只是因成人与儿童肺疾病谱不尽相同， TBNA在儿童ILD相对使用较少， 临床医师对此技术的认识较陌生， 需要呼吸介入医师不断地提高对该技术掌握能力，以更好地应用于临床。
综上， 经呼吸内镜技术介入， 对ILD有更多的诊断及排他的意义， 与SLB相比， TBLB、 TBCB或TBNA下所取肺组织体积较少， 难以提供更详细病理组织学信息， 对最终ILD病因确诊仍有局限性， 为其不足之处， 但能排除肿瘤、 感染相关疾病， 并对儿童ILD的病因分类还是有一定的诊断价值。尽管有局限性， 但儿童ILD多为对手术耐受性差的特殊群体， 在非侵入性检查不能确立诊断的前提下， 呼吸内镜介入具有创伤小、 费用小、 可重复性， 操作简便， 安全性好， 并发症少的优势， 是儿童ILD经各项非创伤性辅助检查不能确立诊断者最直接的首要考虑的诊断方法， 经TBLB、 TBCB或TBNA所取的病理结果， 即使不能直接明确间质性肺疾病亚类， 也可以缩小诊断范围， 为后续基因检测提供一定临床信息， 应有较高的临床应用价值。
参考文献 (略)
（2020-05-10收稿）
