异体脂肪间充质干细胞疗法获批上市！日本批准干细胞药物Alofael上市销售

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作者：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，日本武田制药公司宣布[1]，其已获得日本厚生劳动省批准，可以制造和销售间充质干细胞疗法Alofisel®(Darvadstrocel)。

该产品是日本批准的第一种扩增的人类同种异体脂肪间充质干细胞疗法，用于治疗非活动期或轻度活动期的克罗恩病相关的复杂肛周瘘管，这些患者对至少一种现有的药物治疗反应不足。

据了解[1]，Alofisel®目前已经在欧盟、以色列、瑞士和英国被批准用于治疗成人非活动性/轻度活动性克罗恩病相关复杂性肛周瘘，当瘘管对至少一种常规或生物疗法反应不充分时，可以采用这种干细胞疗法。此外，该疗法于2019年获得了美国FDA颁发的再生医学高级治疗(RMAT)称号。

首个治疗克罗恩病相关并发症的干细胞新药

克罗恩病是消化系统的一种慢性炎症性疾病，患者可能会出现复杂肛周瘘，引起剧烈的疼痛、出血、肿胀、感染和肛门排泄异常。尽管医学和外科技术取得了进步，复杂肛周瘘对临床医生来说仍然具有挑战性。在一项针对8名患者的调查中，与没有肛周瘘管的克罗恩病患者相比，患有肛周瘘管的患者对自己的状况感到更不卫生、更不舒服和更有负罪感[2]。

图片来源：https://doi.org/10.1155/2019/8387350

因此，迫切需要研发新手段以应对这一棘手问题，Alofisel®是一种体外扩增的人类同种异体脂肪间充质干细胞药物，可在炎症部位表现出免疫调节和局部抗炎作用，它为关闭克罗恩病所致复杂肛周瘘管提供了一种新的治疗选择。

从临床试验到获批上市

用数据证明了成功

Alofisel®和其他新药一样，经历了一步又一步的临床试验，最终才批准上市使用。本次在日本获批，也正是基于这些临床试验结果所展示出的安全性与有效性。

2012年开展的一项多中心I/IIa期临床试验[3]评估了同种异体脂肪间充质干细胞治疗克罗恩病复杂性肛周瘘的疗效，该研究在西班牙6家医院进行了一项开放标记的单臂临床试验，入组24例患者，接受干细胞瘘管内注射治疗。经过6个月的随访，没有发生与治疗相关的严重不良反应。24周疗效分析显示，69.2%的患者瘘管引流减少，56.3%的患者治疗后瘘管完全闭合，30%的患者现有瘘道完全闭合。该初期临床试验所展示出的积极信号为后续开展进一步的研究奠定了基础。

图片来自文献[3]

此后，为了进一步验证疗效，欧洲和以色列49家医院又进行了Alofael®的3期随机双盲对照试验[4]，该研究入组212例非活动性/轻度活动性克罗恩病相关复杂性肛周瘘患者，212名患者被随机分配：107人至Alofisel®治疗组，105人至安慰剂对照组。结果显示，与对照组相比，Alofisel®治疗组患者在24周的随访中达到联合缓解的主要终点的比例显著增加(51.5% vs 35.6%)。此外，Alofisel®治疗组不良反应发生率也显著下降（17% vs 29%）。

图片来自文献[4]

为了评估Alofael®的长期疗效与安全性，研究人员延长了随访时间[5]，在第52周，Alofisel®治疗组患者实现联合缓解的比例仍明显高于对照组（56.3%vs 38.6%;）；实现临床缓解的比例也明显增高（59.2%vs 41.6%）。此外，Alofael®治疗组在52周以上耐受性良好，与对照组的安全性相似。

图片来自文献[5]

定制治疗，给患者提供新的治疗选择

这是一种定制治疗，必须在制造后72小时内实施。武田已经在日本建立了制造和物流系统，可以在严格的温度控制下向全国各地的医疗机构送货。

武田开发中心的负责人表示，很高兴Alofisel®在日本获批准用于治疗克罗恩病患者复杂的肛周瘘管,复杂肛周瘘是克罗恩病具有挑战性的并发症，该药在日本获得批准，为那些对常规或生物治疗无效的患者提供了一种潜在的治疗选择。”

目前已有的临床结果表明Alofisel®是一种安全有效的克罗恩病瘘管治疗方法，可以克服用于治疗肛周瘘管的手术和全身抗肿瘤坏死因子相关的大多数问题。当抗生素、免疫球蛋白或抗肿瘤坏死因子治疗失败时，这种基于细胞的疗法可以很好地发挥作用。细胞疗法也可以与其他的治疗方法相结合，能更好发挥疗效。

未来，更进一步的临床研究是必要的，以便确定理想的细胞数量、最佳输送和再治疗间隔时间、组织来源以及捐赠者的选择等。

参考文献：

[1]https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-receives-approval-to-manufacture-and-market-alofisel-darvadstrocel-in-japan-for-treatment-of-complex-perianal-fistulas-in-patients-with-non-active-or-mildly-active-luminal-crohns-disease/

[2] Spinelli A, Yanai H, Lonnfors S, et al. The impact of perianal fistula in Crohn’s disease on quality of life: results of a patient survey conducted in Europe. Presented virtually at ECCO, July 2021.

[3] de la Portilla F, Alba F, García-Olmo D, Herrerías JM, González FX, Galindo A. Expanded allogeneic adipose-derived stem cells (eASCs) for the treatment of complex perianal fistula in Crohn's disease: results from a multicenter phase I/IIa clinical trial. Int J Colorectal Dis. 2013 Mar;28(3):313-23.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053677/

[4] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/

[5] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Diez MC, Tagarro I, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn's Disease. Gastroenterology. 2018 Apr;154(5):1334-1342.e4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29277560/