【综述】肺癌免疫治疗超进展
文章来源： 中华结核和呼吸杂志2020,43(10):875-877
DOI：10.3760/cma.j.cn12147-20191116-00764
作者：张有志 陈小东
单位：复旦大学附属华山医院呼吸与危重症医学科
摘要
免疫检查点抑制剂通过恢复有效的T细胞反应发挥抗肿瘤作用。但在肿瘤免疫治疗过程中，部分患者出现病情进展，该反应模式不同于假性进展，称之为免疫治疗超进展。目前，免疫治疗超进展尚无明确而统一的定义，发病原因和机制尚不清楚，可能与患者年龄、性别、基因组学异常等相关。免疫治疗超进展严重影响肿瘤患者的预后，深入探讨免疫治疗超进展的预测因素、发病机制和防治措施有助于为肺癌患者制定适宜的免疫治疗方案。
近年来，免疫治疗在肿瘤学上取得了重大突破，发展了以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或其配体程序性细胞死亡配体（programmed cell death ligand，PD-L）1和2为靶点的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）［1］。目前临床广泛应用的免疫治疗可提高黑色素瘤和非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）等多种晚期实体瘤的总生存率（overall survival，OS），但在肿瘤免疫治疗过程中ICIs在通过恢复有效T细胞反应发挥抗肿瘤作用的同时，也导致部分患者出现一种新的反应模式，即免疫治疗超进展（hyperprogressive disease，HPD）。
一、HPD的定义
目前，国际上HPD尚无统一的定义。Ferrara等［2］在一项回顾性队列研究中对免疫治疗前后（至少间隔2周行胸部CT扫描）的肿瘤生长率（tumor growth rate，TGR）进行比较，将HPD定义为第一次评估时病情进展指标的治疗前后TGR差异（∆TGR）超过50%。Kanjanapan等［3］和Champiat等［4］研究团队均将HPD定义为在第一次评估时免疫治疗前和治疗期间TGR至少增加2 倍。Saada-Bouzid 等［5］使用肿瘤生长动力学（tumor growth kinetics，TGK），即2次评估之间每单位时间内目标病变最大直径总和（根据Recist1.1标准）的差异，将HPD定义为TGK比值（免疫治疗后的TGK与治疗前的TGK比值）≥2。Lo Russo等［6］认为HPD应符合以下5项标准中的至少3项：（1）治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）<2个月；（2）基线和第一次放射学评估之间目标病灶最大直径总和增加≥50%；（3）基线和第一次放射学评估之间原发肿瘤器官至少出现2个新病变；（4）基线和第一次放射学评估之间病灶转移到其他器官；（5）在免疫治疗最初的2个月内体力活动状态（performance status，PS）评分下降至少2分。Kato等［7］将HPD定义为治疗失败时间<2个月，与基线相比免疫治疗后肿瘤负荷增加了50%，进展速度增加2倍以上，Matos等［8］与其类似，但更为具体，将HPD定义为治疗失败时间<2个月，可测量病灶至少增加10 mm，目标肿瘤负荷比基线增加40%或增加20%以上且出现多个新病灶。
以上多项研究均将免疫治疗启动后发生HPD的时间限定在2个月以内。事实上，Checkmate-057三期临床试验结果显示，HPD导致纳武利尤单抗组部分患者用药初期病情快速进展超过紫杉醇组，充分证实HPD导致的死亡主要发生在免疫治疗启动后2个月内［9］。Ferrara等［2］在每个免疫治疗周期后（3周）即对肺癌患者的病情进行评估，发现部分患者出现HPD，提示免疫治疗1~2个周期后（2个月内）发生HPD的可能性高且较迅速。
不同研究者对HPD有不同的定义，或基于CT扫描评估肿瘤负荷随时间的变化，或基于影像学与临床指标的结合。因HPD对患者预后有很大影响，应尽快统一HPD的定义。
二、流行病学
研究结果表明，ICIs诱导HPD的发生率为2.5%~29.1%［4, 5， 7］。Saada-Bouzid等［5］发现在头颈部肿瘤免疫治疗中HPD的发生率为29.1%，这是迄今为止HPD发生率最高的报道，但对肺癌免疫治疗中HPD的研究较少。Ferrara等［2］于2018年报道了一项465例NSCLC患者的回顾性分析，这是第一个有对照组的HPD研究报告（ICIs组和化疗组分别为406和59例患者），也是最大的一项专注于单一肿瘤类型的研究。该研究结果显示HPD的发生率为13.8%，化疗组为5.1%，但该研究可能低估了HPD的发生率，因为有76例患者病情进展和（或）死亡，无法进行CT扫描评估。2017年Ferrara等［10］在一项纳入242例NSCLC患者的多中心回顾性研究中发现40例患者被诊断为HPD，发生率约为16.5%。可见肺癌等肿瘤免疫治疗过程中HPD的发生率较高，因此探讨和早期识别HPD发生的原因和机制至关重要。
三、病因和机制
（一）临床预测因素
1.年龄：Champiat等［4］于2016年发表了第一项关于HPD的研究。在该研究中，131例不同肿瘤类型的患者中12例（9.0%）诊断为HPD。HPD患者的中位年龄为65.5岁，而非HPD患者的中位年龄为55岁（P=0.007），而Ferrara等［2］发现HPD与患者年龄无关。2项研究的病例数均较少，分别为131例和242例，尚难以判断高龄是HPD的危险因素。
2. 转移病灶数：Ferrara等［2］发现HPD与转移病灶数有相关性，同化疗组比较，在开始抗PD-1或PD-L1治疗前有2个以上转移病灶的患者更易出现HPD（P=0.006），但Kanjanapan等［3］发现HPD与基线病灶数无相关性。
3. 性别及其他因素：目前仅有一项研究提示女性的HPD发生率更高（P=0.01）［3］。多项研究结果均显示HPD与肺癌病理组织类型及分期、PD-L1表达水平和ICIs药物种类等因素均无相关性［2, 3, 4］。
（二）基因组学
Kato等［7］应用二代测序（182~465个基因）技术研究了102 878例不同恶性肿瘤患者的MDM2扩增和共改变基因的分子特征，该研究发现3.5%的患者（3 650/102 878）存在MDM2扩增，其中2.2%（79/3 650）的患者同时存在PD-L1扩增。此外，该研究发现6例MDM2/4扩增患者中4例在免疫治疗过程中出现HPD。Singavi等［11］报道66.0%的 MDM2/4扩增患者出现HPD，与Kato等的研究结果相近。此外，上述2个研究团队均发现表皮生长因子受体（EGFR）变异或扩增亦与HPD相关（分别为20.0%和50.0%），但Ferrara等［2］未发现EGFR基因改变和HPD有关，与Kato和Singavi等的报道相反。
（三）机制
有关HPD的生物学机制研究及报道甚少。最近发表的一项研究发现［12］，在抗PD-1治疗后许多信号通路不受调控，而这些信号通路最初并非异常。具体而言，致癌途径的相关基因表达增加和已知肿瘤抑制基因的突变可能与HPD的发生有关，如VHL和TSC2。此外，该研究发现HPD患者人类白细胞抗原（HLA）表达水平降低和数个免疫检查点和调节剂表达上调，包括CTLA4、KDR和 CD96。另有研究发现［13］，免疫原性降低在HPD的发生中发挥作用，主要是免疫抑制表型发生频率更高。Kamada等［14］在晚期胃癌患者中比较ICIs治疗前和治疗后的肿瘤样本，结果显示HPD患者样本Tregs增殖明显增加，Tregs抑制活性显著增强，进而导致ICIs药物抗肿瘤免疫抑制。肺癌患者是否亦存在此现象尚需进一步研究。
四、HPD与假性进展的鉴别诊断和意义
除HPD外，免疫治疗的反应模式还有一种，即假性进展。由于免疫细胞对肿瘤组织的浸润，肿瘤病变体积最初增加而后出现对免疫治疗的反应，病灶体积逐渐缩小。据报道，接受ICIs治疗患者的假性进展率不超过10%［15］。
目前，区分假性进展与HPD的时间为8周［16］，因此，肿瘤对药物治疗反应评估的最新版本iRecist将受试者进一步分为未确认或确认的疾病进展（unconfirmed or confirmed progressive disease，iCPD） ［17］，这与传统化疗对肿瘤反应的评估不同，传统化疗中任何时间点影像学显示的肿瘤增大均被视为治疗失败。纵向影像学监测和重复活检是区分HPD和假性进展的必要手段［18］。影像学显示的假性进展多为原发病灶的暂时性增大（8周），而HPD是原发和（或）转移病灶的持续进展；假性进展患者组织活检可见大量炎性细胞浸润，而HPD主要是肿瘤细胞增多。
从真正的进展中识别假性进展至关重要，以避免过早中止有效的治疗或延迟开始新的治疗。在一项对各种癌症类型进行的回顾性分析中［19］，与部分缓解、病情稳定或进展性疾病的患者相比，假性进展似乎与1年生存率增加有关，但HPD与患者预后不良有关，文献报道HPD与OS、PFS等指标密切相关［2， 5］。
五、HPD的处理措施
文献报道，与经历典型进展的患者相比，HPD患者的OS明显缩短，表明HPD可影响患者的预后，需做好应对HPD的预案，并将其作为紧急情况进行处理［2， 7］。首先，一旦发现具有HPD临床表现的患者，应立即中断免疫治疗，不应再接受任何ICIs类药物；其次，应尽早对患者病情重新进行评估，以排除潜在的假性进展的可能性，此类患者应该继续免疫治疗；最后，应快速转向另一种潜在的有效治疗，如挽救性化疗。文献报道免疫治疗出现HPD后，化疗可能是一种合适的补救治疗［20, 21］，但目前还没有关于HPD后化疗反应率的具体数据，化疗是否能平衡HPD对生存的影响尚缺乏循证医学证据。
六、展望
接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者中HPD的发生率超过10%，且HPD患者预后不良。因此，确定那些不会从 ICIs治疗中受益的患者和那些有可能发生HPD的患者至关重要。目前还没有任何一种生物标志物可以准确预测个体对 ICIs治疗的反应，需进一步探讨HPD的机制并寻找非创伤性的方法，以早期识别可能发展为HPD的高危患者，包括液体活检、临床特征、基因组学和免疫环境等。