柠檬酸类似物药用价值巨大

细胞代谢是最基本的生命特征，也是许多药物发挥作用的重要途径。能影响细胞代谢，尤其是基本代谢的物质，往往能产生多种潜在作用。最近一个比较热门的酶柠檬酸裂解酶，因为是脂肪酸和胆固醇等合成的中心酶，有人发现一种能特异性阻断这种酶的小分子化合物，并发现了这种分子影响该酶活性的变构调节模式，这种分子或将来的类似物，可能在癌症治疗，免疫功能调节和减肥等领域有比较大的应用前景。值得重视和关注。

合脂肪酸合成部位在胞液，合成起始原料是乙酰CoA，但是乙酰CoA主要在线粒体内，乙酰CoA本身不能穿过线粒体内膜，需通过转运机制进入胞液。三羧酸循环关键代谢物柠檬酸可穿过线粒体膜进入胞液，然后在ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的作用下放出乙酰CoA。

线粒体内乙酰CoA 与草酰乙酸缩合成柠檬酸，经线粒体内膜三羧酸载体运至胞液中，在柠檬酸裂解酶催化下，需消耗ATP将柠檬酸裂解回草酰乙酸和乙酰CoA。乙酰CoA用于脂肪酸合成，草酰乙酸经还原氧化脱羧成丙酮酸，丙酮酸经内膜载体运回线粒体，在丙酮酸羧化酶作用下重新生成草酰乙酸，这样就可又一次参与转运乙酰CoA的循环。

乙酰辅酶A是对脂肪酸代谢，胆固醇的生物合成以及蛋白质乙酰化和异戊烯化至关重要的物质。乙酰辅酶A来自线粒体，但需要一个转化过程，细胞浆内负责乙酰辅酶A转化的中心代谢酶酶是柠檬酸裂解酶（ACLY）。ACLY催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A（CoA）转化为草酰乙酸和乙酰-CoA。

作为抗癌药物靶标，ACLY一直备受关注，许多癌细胞依赖于其增殖活性。 ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶标，目前正在进行3期临床试验。已报道许多ACLY抑制剂，但大多数只具有弱活性。美国哥伦比亚大学Li Tong研究组最近在《自然》发表题为“An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase”的研究论文，报告了一系列纳摩尔级人类ACLY小分子抑制剂。还通过冷冻电镜确定了与这些抑制剂之一（NDI-091143）复合的全长人ACLY同型四聚体结构，揭示了意想不到的变构抑制机制。该变构位点极大地增强了ACLY的“可用药性”，代表了开发新ACLY抑制剂的有吸引力靶标。

柠檬酸裂解酶相关的研究还包括，最近关于细胞外钾离子抑制抗癌症免疫功能的研究中，研究者也采用的羟基柠檬酸就是这种酶抑制剂，2016年有学者利用同样的化合物作为治疗肾结石的药物。如果NDI-091143能产生更强大的作用，是否可以作为启动抗肿瘤免疫，作为免疫细胞干性激活剂、肾结石和减肥药物进行开发，这都值得研究。